急性髓系白血?。ˋcute myeloid leukemia, AML)是一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤,其特征是反復(fù)出現(xiàn)的遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)和代謝異常。AML相關(guān)基礎(chǔ)生物學(xué)知識的不斷增長推進(jìn)了合理的藥物開發(fā)。目前,AML治療領(lǐng)域的發(fā)展迅速,也為患者預(yù)后的改善帶來了新的希望。圖1展示了2017至2019年FDA批準(zhǔn)的8種AML靶向藥物,包括FLT3抑制劑Midostaurin和Gilteritinib,IDH1抑制劑Ivosidenib,IDH2抑制劑Enasidenib,BCL2抑制劑Venetoclax等。隨著越來越多新的靶藥出現(xiàn),AML的治療已逐步從傳統(tǒng)的聯(lián)合化療、移植的治療模式步入個體化精準(zhǔn)治療的新時代,因此,對新確診AML和復(fù)發(fā)時進(jìn)行全面的分子分型以選擇最佳治療方案變得越來越重要。本文重點回顧新的AML單藥和聯(lián)合生物制劑(FLT3抑制劑隨后將單獨論述),并就如何將其有效地應(yīng)用于臨床實踐提出了建議。
圖1 FDA近期批準(zhǔn)的AML靶向藥物
(ADC, 抗體偶聯(lián)藥物; AML-MRC, 急性髓系白血病伴骨髓增生異常相關(guān)改變; HDAC, 大劑量阿糖胞苷; HMA, 低甲基化試劑; LDAC, 低劑量阿糖胞苷。)
01 CPX-351(Vyxeos)
2017年8月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)CPX-351(Vyxeos)用于治療繼發(fā)(治療相關(guān))和伴有MDS相關(guān)細(xì)胞遺傳學(xué)異常(MRC)的急性髓系白血病。研究表明,在新診斷的、治療相關(guān)的AML或伴有MDS相關(guān)遺傳學(xué)異常的老年AML患者中,CPX-351療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)7 + 3方案。
CPX-351是阿糖胞苷和柔紅霉素按照5:1比例組合的脂質(zhì)體,脂質(zhì)體載體能增加白血病細(xì)胞的攝取率。在最初的一項II期隨機(jī)臨床研究中,CPX-351與標(biāo)準(zhǔn)化療方案(7+3)比較,研究納入60 - 75歲的新診斷AML患者。在整個隊列中,CPX-351組的CR/CRi率高于7+3組(66.7% vs 51.2%, P =0 .07),在細(xì)胞遺傳學(xué)不良(77.3% vs 38.5%, P =0 .03)和繼發(fā)性AML (57.6% vs 31.6%, P 5=0.06)患者中差異最為顯著。繼發(fā)AML亞組的中位OS也有所改善(12.1 vs 6.1個月,P =0 .01),而在整個隊列中未見顯著差異。
該研究引出一項驗證性的3期隨機(jī)臨床試驗,CPX-351 與7+3分別用于新診斷的老年繼發(fā)性AML患者,包括治療相關(guān)的AML(t-AML)和伴有MDS相關(guān)遺傳學(xué)異常的AML(AML-MRC)。在本試驗中,與標(biāo)準(zhǔn)化療方案7+3相比, CPX-351組患者的CR/CRi率更高 (33.3% vs47.7%, P =0. 016),OS更長(5.95 vs9.56個月,P =0. 003),中位隨訪時間為20.7個月。OS的改善部分是由于CPX-351治療組接受HSCT的患者比例更高(34% vs 25%),這些患者的預(yù)后特別好(12月OS>60%)。雖然MRD的評估不是集中進(jìn)行的,但CPX-351組術(shù)后HSCT結(jié)果的改善可能表明,脂質(zhì)體配方可以實現(xiàn)更深層的緩解。在亞組分析中,與治療相關(guān)的AML、從慢性髓細(xì)胞性白血病演變而來的繼發(fā)性AML或未接受HMA治療的繼發(fā)性AML患者獲益最大。
02 Ivosidenib and enasidenib
2017年8月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)Enasidenib用于治療IDH2突變的成人復(fù)發(fā)/難治的AML患者。2018年7月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ivosidenib用于治療IDH1突變的復(fù)發(fā)/難治AML患者,2019年5月,Ivosidenib被批準(zhǔn)用于年齡≥75歲或不適合強(qiáng)化化療的新診斷的成人AML患者。
異檸檬酸脫氫酶(IDH)酶IDH1和IDH2的重現(xiàn)性突變在15%-25%的AML患者中存在。IDH1和IDH2是催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α酮戊二酸(α-KG)的關(guān)鍵酶,而突變的IDH1/2酶可將α-KG轉(zhuǎn)化為2-羥戊二酸(2-HG),2-HG可競爭性抑制α-KG介導(dǎo)的反應(yīng),抑制組蛋白和DNA去甲基化,引起細(xì)胞分化阻滯,參與的白血病發(fā)生。IDH1/2的突變與中風(fēng)險核型、NPM1和DNMT3A突變以及年齡有關(guān)。IDH1/2突變對預(yù)后的影響取決于突變的位置和同時發(fā)生的其他遺傳學(xué)異常。例如, NPM1和IDH1/2共同突變的患者預(yù)后良好。
Enasidenib是一種口服IDH2突變選擇性抑制劑。對239例IDH2突變的髓系惡性腫瘤患者進(jìn)行評估,1/2期研究包括176例(73%) 復(fù)發(fā)或難治性AML患者。劑量為100 mg時,總體有效率(包括CR、CRi、MLFS)為38.8%,CR率為19.6%。中位反應(yīng)時間為1.9個月(0.5-9.4個月),中位DOR為5.6個月(DOR, CR患者為8.8個月)。大約1/2的患者病情穩(wěn)定,平均治療時間為4個月,部分患者的好轉(zhuǎn)與血液系統(tǒng)的改善和輸血負(fù)擔(dān)的減少有關(guān)。中位隨訪時間為7.8個月,中位OS為8.8個月(7.7-9.6個月),該研究表明Enasidenib優(yōu)于以往任何的搶救性化療。
一項I期研究評估了口服IDH1抑制劑Ivosidenib的安全性和有效性,研究共納入258例IDH1突變的復(fù)發(fā)/難治性AML患者,接受Ivosidenib 500 mg/d治療并至少隨訪6個月。Ivosidenib的總緩解率(CR、CRi和MLFS)為41.6%,CR率為21.6%。響應(yīng)的平均時間是1.9 (0.8 - 4.7),DOR中值為6.5個月(4.6 - 9.3),DOR是9.3個月的病人實現(xiàn)CR。平均隨訪14.8個月,OS中值為8.8個月(6.7 - 10.2)。研究表明,Ivosidenib治療IDH1突變的復(fù)發(fā)或難治性AML有良好的療效和安全性。此外,在不適合強(qiáng)化化療的老年患者中,Ivosidenib單藥治療的CR/CRh率為42%,CR率為30%,中位OS為12.6個月。
03 Glasdegib (Daurismo)
2018年11月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)Glasdegib與低劑量阿糖胞苷(LDAC)聯(lián)合治療年齡≥75歲或不適合強(qiáng)化化療的新診斷的成人AML患者。研究顯示,與LDAC單藥治療相比,Glasdegib與LDAC聯(lián)合使用可降低54%的死亡風(fēng)險。
Gladegib是一種口服hedgehog通路抑制劑。一項II期臨床試驗納入115例新診斷的AML患者,以2:1的比例隨機(jī)接受Gladegib聯(lián)合LDAC(n=77)或LDAC單藥(n=38)治療。Glasdegib/LDAC與LDAC組的OS中位數(shù)分別為8.3個與和4.3個月,Glasdegib聯(lián)合LDAC組的完全緩解率為18.2%,而LDAC組的完全緩解率為2.6%。
04 Gemtuzumab ozogamicin (GO)
2017年9月1日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)吉妥珠單抗(Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg)用于治療表達(dá)CD33抗原的新診斷成人AML患者。同時也批準(zhǔn)用于治療2歲及以上CD33陽性難治或復(fù)發(fā)AML患者。研究顯示,吉妥珠單抗(GO)可提高細(xì)胞遺傳學(xué)良好或中等風(fēng)險CD33陽性患者的無事件生存。
吉妥珠單抗(GO)是一種靶向CD33的抗體-藥物偶聯(lián)物,與卡其霉素calicheamicin偶聯(lián)。吉妥珠單抗與抗原CD33特異性結(jié)合后可被髓細(xì)胞“內(nèi)化”,在髓細(xì)胞的溶酶體內(nèi)通過水解作用釋放刺孢霉素。刺孢霉素導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂,誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。該藥曾在2000年獲FDA批準(zhǔn)用于治療表達(dá)CD33抗原的復(fù)發(fā)老年 AML,隨后由于臨床療效和安全性等問題于2010年6月撤市。該藥的重新獲批基于ALFA-0701臨床試驗的結(jié)果,該研究納入278名CD33陽性的新診斷AML成人患者(50-70歲)。隨機(jī)分配接受GO (3 mg/m2 , d1,4,和7)與柔紅霉素(60 mg/m2)和阿糖胞苷聯(lián)合治療,或只接受柔紅霉素和阿糖胞苷治療。結(jié)果顯示,接受GO與化療聯(lián)合治療患者的總生存 (OS) 和無事件生存期 (EFS) 長于那些只接受化療的患者,中位OS 分別為34月和19.月(P=.046),中位EFS分別為19.6個月和11.9個月(P=.00018)。
05 Venetoclax
2018年11月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)Venetoclax與阿扎胞苷或地西他濱或HMA聯(lián)合用于治療不適合強(qiáng)化化療的新診斷AML患者或≥75歲的老年AML患者。研究顯示,Venetoclax聯(lián)合低劑量阿糖胞苷(low-dose cytarabine,LDAC)或低甲基化藥物(hypomethylating agents,HMAs)對不適合強(qiáng)化化療的新診斷老年AML患者具有良好的安全性和療效。
Venetoclax是BCL2的選擇性抑制劑,BCL2是一種抗凋亡蛋白,AML在內(nèi)的多種血液惡性腫瘤的共同機(jī)制是BCL-2蛋白過度表達(dá),導(dǎo)致抗凋亡通路異常,venetoclax可選擇性結(jié)合并抑制BCL-2蛋白的表達(dá)。最新臨床數(shù)據(jù)顯示,在初發(fā)老年白血病中,Venetoclax聯(lián)合低劑量阿糖胞苷的CR/CRI率為62%,而Venetoclax聯(lián)合HMA的CR/CRI率高達(dá)73%。在Venetoclax(400mg或800mg)聯(lián)合HMA臨床試驗中,共入組145例老年初發(fā)白血病患者,中位年齡為74歲,其中49%患者具有不良預(yù)后的細(xì)胞遺傳學(xué)。所有患者(所有劑量)CR+CRI率達(dá)67%,在Venetoclax 400mg+HMA隊列中CR+CRI率為73%,其中NPM1突變組CR+CRI率最高91%,其次分別為IDH1/IDH2突變組72%,F(xiàn)LT3突變組71%,TP53突變組最低47%??傮wCR/CRI率平均反應(yīng)持續(xù)時間為11.3個月,中位生存時間為17.5個月,第1次反應(yīng)的中位時間為1.2個月,最佳反應(yīng)時間為2.1個月。多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)評估顯示,29%的患者M(jìn)RD陰性。
小結(jié)與展望
數(shù)十年來,AML的治療一直是基于傳統(tǒng)的阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素的7+3治療方案,隨著人們對疾病分子機(jī)制的深入了解,新型分子靶向藥物為AML患者的治療帶來了希望。在過去的2年里有8種新藥獲批,可以預(yù)期的是,AML的治療正在跨入個體化“精準(zhǔn)醫(yī)療”的新時代。圖2展示了分子分型如何指導(dǎo)新診斷AML的治療方案,反復(fù)進(jìn)行的分子分型不僅可以輔助疾病的診斷和預(yù)后評估,還能為新確診和復(fù)發(fā)患者提供直接的治療指導(dǎo)。
圖2 新診斷AML的單藥和聯(lián)合治療流程
(CBF-AML, 核結(jié)合因子急性髓系白血病; chemo, 化療; HMA, 低甲基化制劑; t-AML, 與治療相關(guān)的急性髓系白血病。虛線表示療效不明確和/或值得進(jìn)一步研究的治療方案,該流程不包括急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療。)
參考文獻(xiàn)
Richard-Carpentier Guillaume, et al. Single-agent and combination biologics in acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2019: 548-556.
咨詢服務(wù)熱線
+86 10 5849 9280