近期,在《J Atheroscler thromb》上發(fā)表了題為“How Can We Identify Very High-Risk Heterozygous Familial Hypercholesterolemia ?”的文章,綜述了評(píng)估雜合子型家族性高膽固醇血癥(HeFH)患者未來發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的臨床方法。
摘要
雜合子型家族性高膽固醇血癥(HeFH)是一種遺傳性疾病,主要表現(xiàn)為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高,增加早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD)的風(fēng)險(xiǎn)。然而,盡管HeFH有導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)特征,但HeFH的心血管風(fēng)險(xiǎn)因人而異。因此,根據(jù)HeFH患者表型特征的多樣性,需要更好的風(fēng)險(xiǎn)分層,以優(yōu)化其治療管理。這篇綜述總結(jié)了三種可能的方法,包括:(1)家族性高膽固醇血癥(FH)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的定義;(2)遺傳分析;(3)生物標(biāo)志物。國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(IAS)最近提出了嚴(yán)重型FH的定義,根據(jù)其臨床特征來識(shí)別非常高危的FH患者。此外,已發(fā)表的研究顯示FH相關(guān)的遺傳表型與ASCVD的關(guān)聯(lián),這表明遺傳分析具有評(píng)估個(gè)體心血管風(fēng)險(xiǎn)的潛力。同時(shí),反映疾病活動(dòng)性的生物標(biāo)志物被認(rèn)為可以預(yù)測(cè)HeFH患者中動(dòng)脈粥樣硬化的形成和ASCVD的發(fā)生。合并這些風(fēng)險(xiǎn)分層,有望為HeFH患者提供更好的降脂治療,最終可以改善心血管結(jié)局。
利用HeFH臨床特征的危險(xiǎn)分層方法
已發(fā)表的HeFH研究報(bào)告了與ASCVD相關(guān)的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素。通過納入這些證據(jù),IAS最近提出了嚴(yán)重型FH(Severe FH)的定義。該定義包括基于HeFH患者臨床狀態(tài)的三種不同方法(見圖1)。如圖1所示,在沒有ASCVD病史的HeFH患者中,嚴(yán)重型FH是根據(jù)未經(jīng)治療的LDL-C水平和嚴(yán)重型FH相關(guān)危險(xiǎn)因素的數(shù)量來定義的。如果HeFH患者在CT成像上有亞臨床冠狀動(dòng)脈粥樣硬化特征,其冠狀動(dòng)脈鈣化程度或冠狀動(dòng)脈狹窄特征可指導(dǎo)診斷嚴(yán)重型FH。已經(jīng)有ASCVD病史的HeFH患者也被定義為嚴(yán)重型FH。ASCVD包括心肌梗死、心絞痛、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、非栓塞性缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和間歇性跛行。
圖1. 國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(IAS)聲明的嚴(yán)重型FH的三種定義
注:ASCVD=動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病,BMI=體重指數(shù),CAD=冠狀動(dòng)脈疾病,CT=計(jì)算機(jī)斷層掃描,F(xiàn)H=家族性高膽固醇血癥,HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇,IAS=國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì),LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇,Lp(a)=脂蛋白a。
一項(xiàng)日本針對(duì)380名HeFH患者的研究顯示,在7.4年的觀察期內(nèi),嚴(yán)重型FH與發(fā)生ASCVD的可能性增加7.76倍相關(guān)(見圖2)。嚴(yán)重型FH的標(biāo)準(zhǔn)是一種臨床適用的工具,可以在一級(jí)預(yù)防環(huán)境中發(fā)現(xiàn)未來ASCVD風(fēng)險(xiǎn)顯著升高的HeFH患者。
圖2. 嚴(yán)重型FH患者的首次和后續(xù)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)
注:CI=置信區(qū)間,F(xiàn)H=家族性高膽固醇血癥,HR=風(fēng)險(xiǎn)比。
FH致病基因突變分析對(duì)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力
評(píng)估HeFH患者的致病基因突變是了解導(dǎo)致其脂質(zhì)代謝異常的機(jī)制的重要途徑。鑒于基因突變引起的LDL-C水平升高被認(rèn)為是促進(jìn)HeFH動(dòng)脈粥樣硬化的驅(qū)動(dòng)因素,因此遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有望成為評(píng)估FH相關(guān)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的另一個(gè)重要方法(見圖3和圖4)。
圖3. 攜帶LDLR和PCSK9基因變異的HeFH患者的心血管結(jié)局
注:LDLR=低密度脂蛋白受體,PCSK9=前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9。
圖4. 主要心血管事件(MACE)的發(fā)生率與性別和LDLR/PCSK9基因變異有關(guān)
HeFH受試者的生物標(biāo)志物和ASCVD的關(guān)聯(lián)
HeFH相關(guān)生物標(biāo)志物,主要包括Lp(a)、高密度脂蛋白(HDL)、c反應(yīng)蛋白(CRP)、PCSK9(見圖5)。
圖5. HeFH心血管風(fēng)險(xiǎn)分層的未來展望
注:APOB=載脂蛋白B,ASCVD=動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病,CRP=c-反應(yīng)蛋白,HDL=高密度脂蛋白,LDL-c=低密度脂蛋白膽固醇,LDLR=低密度脂蛋白受體,Lp(a)=脂蛋白a,PCSK9=前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9。
結(jié)論
高水平的LDL-C及其積累被認(rèn)為會(huì)增加HeFH患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。考慮到其早發(fā)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)升高,對(duì)HeFH患者未來心血管風(fēng)險(xiǎn)的適當(dāng)評(píng)估對(duì)于適當(dāng)強(qiáng)度的降脂治療具有重要的臨床意義。該綜述介紹了評(píng)估HeFH患者未來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的臨床方法。結(jié)合上述方法,有望發(fā)現(xiàn)需要加強(qiáng)脂質(zhì)管理的非常高危的HeFH患者(圖5)。最近,歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)家族性高膽固醇血癥研究協(xié)作組報(bào)道了一項(xiàng)橫斷面研究,分析了61612名FH患者。這項(xiàng)大規(guī)模的研究將為未來HeFH的風(fēng)險(xiǎn)分層提供更多的證據(jù)。根據(jù)危險(xiǎn)分層工具進(jìn)行臨床管理是否可以改善HeFH患者的心血管結(jié)局,還需要進(jìn)一步的研究。
如果只依賴于臨床表現(xiàn)和膽固醇水平來診斷FH,容易發(fā)生漏診。大多數(shù)FH患者要到中年或首次發(fā)生心血管事件后才能確診,錯(cuò)過了寶貴的早期治療機(jī)會(huì)。而基因檢測(cè)是FH診斷的金標(biāo)準(zhǔn),也是FH相關(guān)危險(xiǎn)評(píng)分的重要部分(如圖5)。
2020年12月18日,中國心血管健康聯(lián)盟與北京安智因生物技術(shù)有限公司共同發(fā)布了中國“FH萬人篩查行動(dòng)計(jì)劃”。該計(jì)劃擬通過與全國具有FH患者診療和管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院合作,1年內(nèi)收集10,000例疑似和確診FH病例進(jìn)行基因檢測(cè)和臨床分析。通過整合FH患者的臨床信息、病程演變記錄和臨床隨訪信息,以及FH基因檢測(cè)數(shù)據(jù),建立中國FH基因型-表型數(shù)據(jù)庫。在此基礎(chǔ)上,建立FH基因診斷、危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估和靶向治療指導(dǎo)體系,開發(fā)FH基因檢測(cè)自動(dòng)化數(shù)據(jù)分析和報(bào)告系統(tǒng)。同時(shí),在多中心合作基礎(chǔ)上,建立“家族性高膽固醇血癥精準(zhǔn)診療合作示范基地”,進(jìn)一步推進(jìn)FH基因篩查的示范應(yīng)用與臨床轉(zhuǎn)化。
參考文獻(xiàn)
Kataoka Y, Funabashi S, Doi T, Harada-Shiba M. How Can We Identify Very High-Risk Heterozygous Familial Hypercholesterolemia? J Atheroscler Thromb. 2022 Jan 13. doi: 10.5551/jat.RV17063.