近日，在Asian Cardiovasc Thorac Ann學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了題為“Thoracic aortic aneurysm gene dictionary”的綜述，該綜述主要介紹了迄今為止所報道的與綜合征型和非綜合征型胸主動脈瘤/夾層相關(guān)的30多個基因。涉及的致病基因及特異性變異有助于預(yù)測疾病表型，包括發(fā)病年齡、早發(fā)夾層（直徑<5 cm）風(fēng)險以及其他心血管和系統(tǒng)性表現(xiàn)的風(fēng)險。這種遺傳學(xué)“詞典”已經(jīng)成為臨床現(xiàn)實(shí)，使我們可以根據(jù)明確的致病突變對相當(dāng)大比例的胸主動脈瘤/夾層（TAAD）患者進(jìn)行個性化護(hù)理。TAAD患者的廣泛基因測序，對迅速擴(kuò)大該詞典以及最終為每名患者提供真正個性化的護(hù)理至關(guān)重要。

AAA：腹主動脈瘤；AAT：家族性胸主動脈瘤；AD：常染色體顯性遺傳；AOVD：主動脈瓣疾??；AR：常染色體隱性遺傳；ARD：主動脈根部擴(kuò)張；AVM：動靜脈畸形；BAV：二葉主動脈瓣；CAD：冠狀動脈疾?。籆TD：結(jié)締組織?。籆VD：腦血管??；ECM：細(xì)胞外基質(zhì)；EDS：Ehlers-Danlos綜合征；FTAA：家族性胸主動脈瘤；FTAAD：家族性胸主動脈瘤和/或夾層；HHT：遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥；IA：顱內(nèi)動脈瘤；JP：青少年息肉病；LDS：Loeys-Dietz綜合征；MFS：馬凡綜合征；MYMY：煙霧病；OMIM：在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫；PDA：動脈導(dǎo)管未閉；SMC：平滑肌細(xì)胞；SVAS：瓣膜上主動脈狹窄；TGF：轉(zhuǎn)化生長因子；TAA：胸主動脈瘤；TAAD：胸主動脈瘤和/或夾層；TGF-β：轉(zhuǎn)化生長因子-β；TGFBR：TGF-β受體；XLD：X-連鎖顯性遺傳。

胸主動脈瘤（TAA）影響約1%的普通人群，通常表現(xiàn)為臨床無癥狀，但進(jìn)展性增大直至破裂或夾層發(fā)生。治療的目標(biāo)是通過預(yù)防性外科修復(fù)來阻止這些潛在的致命并發(fā)癥，從而使預(yù)期壽命恢復(fù)正常。由于TAAD的主要危險因素包括高血壓、二葉主動脈瓣、遺傳傾向和/或陽性家族史，了解TAAD的遺傳學(xué)對于提高我們鑒別和危險分層患者的能力至關(guān)重要。自20世紀(jì)90年代以來，已發(fā)現(xiàn)超過30個基因上的變異與TAAD相關(guān)（表1）。這些基因通常編碼細(xì)胞外基質(zhì)、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號通路或血管平滑肌細(xì)胞收縮單位的成分。

表1. 與綜合征型和非綜合征型胸主動脈瘤和/或夾層相關(guān)的基因、相關(guān)血管特征和擇期手術(shù)干預(yù)的大小標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)主動脈以外臨床表現(xiàn)的存在與否，傳統(tǒng)上可將TAAD分為綜合征型和非綜合征型TAAD。而基于是否存在其他受累家庭成員，非綜合征型TAAD可進(jìn)一步分為家族性TAAD和散發(fā)性TAAD。約20%的非綜合征型TAAD患者至少有1名受累的一級家庭成員，盡管這可能被低估，因為并非所有家庭成員都進(jìn)行了常規(guī)成像檢查。雖然這一廣泛的臨床分類有助于鑒別TAAD及相關(guān)主動脈外臨床表現(xiàn)風(fēng)險增加的患者和親屬，但這些傳統(tǒng)的TAAD分類包含明顯的異質(zhì)性表現(xiàn)。越來越清楚的是，我們必須通過致病基因和特異性遺傳變異來理解和分類TAAD。

綜合征型TAAD包括馬凡綜合征（MFS）、Loeys-Dietz綜合征（LDS）和Ehlers-Danlos綜合征（EDS）。受累患者常累及心血管、肌肉骨骼、眼部、皮膚、表皮和其他系統(tǒng)。對這些患者進(jìn)行基因檢測通?？梢宰C實(shí)綜合征型TAAD的臨床診斷。致病基因以及特異性遺傳變異與不同的疾病表現(xiàn)相關(guān)。

非綜合征型家族性TAAD包括20%的孤立性TAAD患者，這些患者至少有1名受累的一級家庭成員。家族性TAAD通常出現(xiàn)在年齡較小和動脈瘤生長速度較快的情況下，表明與散發(fā)性TAAD相比致命性增加。臨床上，這些患者可以根據(jù)其陽性家族史和隨后的影像學(xué)篩查來確診。基因檢測可以幫助預(yù)測并發(fā)癥的風(fēng)險，然而只有大約30%的人發(fā)現(xiàn)了致病變異。

非綜合征型散發(fā)性TAAD包括患有孤立的TAAD但無任何一級家族成員受累的個體。一些基因上的變異與散發(fā)性TAAD相關(guān)。攜帶致病變異的病例在發(fā)生夾層時更年輕。TAAD基因上的有害拷貝數(shù)變異，和KIF6、LRP1、ULK4 及包含有害拷貝數(shù)變異在內(nèi)的其他基因上的其他變異，都與TAAD的風(fēng)險相關(guān)。

研究人員已證實(shí)了30多個與TAAD風(fēng)險相關(guān)的基因。然而，我們必須超越單基因TAAD，去尋求能夠理解TAAD的多因素機(jī)制，包括多基因因素和環(huán)境因素。TAAD的遺傳學(xué)詞典是一種臨床現(xiàn)實(shí)。我們現(xiàn)在可以根據(jù)明確的致病突變對相當(dāng)大比例的TAAD患者進(jìn)行個性化護(hù)理。這本迅速擴(kuò)充的詞典每年都會更新一次，增加一些新基因，并發(fā)表于《主動脈》雜志上。然而，這項任務(wù)遠(yuǎn)未完成。完成理想的遺傳學(xué)詞典將真正地使我們能夠?qū)γ棵颊哌M(jìn)行個性化護(hù)理。

自2012年以來，我們獲得了耶魯大學(xué)主動脈研究所600多名患者的全外顯子組測序（WES）數(shù)據(jù)?；诖耍覀円呀?jīng)在一組TAAD易感基因組合中鑒別出了（可能）致病突變，以及許多臨床意義未明變異（VUS）（詳見圖1以了解已知TAAD風(fēng)險基因中鑒定出的變異頻率分布）?；驒z測的診斷率在不同研究中從3%到37%不等，這取決于所使用的TAAD基因組合、VUS的包含情況和患者隊列。然而，當(dāng)鑒定出新變異時，WES允許對WES數(shù)據(jù)進(jìn)行追溯性再分析?；驒z測結(jié)果通常會影響手術(shù)的決定，特別是那些與早發(fā)夾層（直徑<5 cm）風(fēng)險增加相關(guān)的變異（圖2）。此外，利用WES鑒定出患者的潛在突變，就可以通過簡單、廉價的Sanger測序?qū)ζ浼彝コ蓡T進(jìn)行檢測。有共同致病基因的家庭成員將接受連續(xù)的主動脈監(jiān)測。WES數(shù)據(jù)對于未來發(fā)現(xiàn)新的致病突變或變異也至關(guān)重要。因此，我們提倡對所有TAAD患者都進(jìn)行基因檢測。

最后，還需要一些其他篩查工具來鑒別那些有TAAD風(fēng)險的個體，其中大多數(shù)都缺乏主動脈外臨床表現(xiàn)和已知的TAAD家族史。我們正在努力驗證此前的工作，結(jié)果顯示，“RNA標(biāo)記（RNA signature）”血液檢測診斷TAA的準(zhǔn)確率為80%（圖3）。通過血液檢測對普通人群進(jìn)行TAA篩查的可能性，使我們可以發(fā)現(xiàn)這個原本無聲的殺手，從而徹底改變主動脈治療。

圖1. 基于耶魯大學(xué)主動脈研究所常規(guī)基因檢測項目中的胸主動脈瘤/夾層相關(guān)基因的遺傳缺陷的頻率分布。

圖2. 預(yù)防性外科干預(yù)的升主動脈尺寸（數(shù)據(jù)來源于表1）。

圖3. 胸主動脈瘤的RNA標(biāo)記試驗。（a）在層次聚類圖中，每條垂線代表一名患者，每條水平線代表一個RNA。在網(wǎng)格中，綠色表示低表達(dá)，紅色表示過度表達(dá)。注意過度表達(dá)和低表達(dá)如何聚集，取決于臨床表型。（b）如果所有的綠色都在一起，所有的紅色都在一起，則該檢測的準(zhǔn)確度將是100%。結(jié)果表明，總體準(zhǔn)確度>82%。

參考文獻(xiàn)：Stefanie R, Mohammad A Z, Bulat A Z, et al. Thoracic aortic aneurysm gene dictionary. Asian Cardiovasc Thorac Ann, 2020 Jul 20.