近期，美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）在《Genetics in Medicine》上發(fā)表了名為《Management of individuals with germline pathogenic/ likely pathogenic variants in CHEK2: A clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)》的文章，該文針對(duì)攜帶 CHEK2 胚系致病/可能致病（P/LP）變異的個(gè)體給出了具體的臨床管理建議，為 CHEK2 雜合子攜帶者提供早期癌癥檢測(cè)和預(yù)防方面的指導(dǎo)。
研究目的及方法
CHEK2 基因最初于1998年被鑒定為細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵效應(yīng)激酶，尤其是通過ATM-CHK2-p53 DNA損傷反應(yīng)途徑來發(fā)揮作用。目前已發(fā)表了多項(xiàng)關(guān)于 CHEK2 胚系變異與癌癥易感性相關(guān)性的研究，這些研究覆蓋了從單個(gè)病例報(bào)告到大型病例對(duì)照分析的范圍。盡管 CHEK2 致病變異可以顯著增加癌癥易感性，但針對(duì) CHEK2 雜合子攜帶者的臨床管理方案還相對(duì)較少。因此，ACMG專家小組根據(jù)PubMed上經(jīng)過同行評(píng)審的文章，制定了針對(duì) CHEK2 雜合子攜帶者的臨床管理建議。
研究結(jié)果
CHEK2 被認(rèn)為是中等外顯基因，但癌癥風(fēng)險(xiǎn)可被視為連續(xù)變量，受到家族史和其他因素的影響。因此，對(duì)于 CHEK2 雜合子攜帶者的早期癌癥檢測(cè)和預(yù)防，應(yīng)該根據(jù)個(gè)體的個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來進(jìn)行指導(dǎo)。通過個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可以使 CHEK2 雜合子攜帶者的終生乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低至一般人群的相似水平，或者將其終生風(fēng)險(xiǎn)升級(jí)至根據(jù)國(guó)家特定指南對(duì) CHEK2 雜合子攜帶者進(jìn)行高風(fēng)險(xiǎn)乳腺監(jiān)測(cè)的水平。降低風(fēng)險(xiǎn)的乳房切除術(shù)應(yīng)以個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和共享決策為指導(dǎo)。結(jié)直腸癌和前列腺癌的監(jiān)測(cè)應(yīng)基于家族史的評(píng)估。對(duì)于發(fā)展為癌癥的 CHEK2 雜合子攜帶者，目前不推薦特定的靶向藥物治療。
CHEK2基因相關(guān)的癌癥
針對(duì)與 CHEK2 基因相關(guān)的癌癥（見表1），專家建議使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型（如CanRisk）來計(jì)算個(gè)人的致癌風(fēng)險(xiǎn)并生成個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值，然后結(jié)合特定國(guó)家的乳腺癌篩查指南，根據(jù)個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定監(jiān)測(cè)方案。
對(duì)于具有截短變異的 CHEK2 雜合子攜帶者，ACMG建議如下：
l 乳腺癌監(jiān)測(cè)時(shí)，個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估至關(guān)重要，至少要考慮家族史的評(píng)估，最好使用CanRisk等模型；
l 對(duì)于患有乳腺癌的女性，常規(guī)情況下不應(yīng)提供對(duì)側(cè)RRM（降低風(fēng)險(xiǎn)的乳房切除術(shù)），但可以考慮基于個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；
l 對(duì)于既往未診斷為乳腺癌的女性，常規(guī)情況下不應(yīng)定期提供雙側(cè)RRM，但可考慮使用CanRisk和共享醫(yī)療決策等模型進(jìn)行個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；
l 結(jié)直腸癌和前列腺癌監(jiān)控應(yīng)基于個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括家族史和其他危險(xiǎn)因素；
l 開展癌癥可改變危險(xiǎn)因素的教育。
對(duì)于具有錯(cuò)義變異的 CHEK2 雜合子攜帶者，ACMG建議如下：
l 一般來說，與 CHEK2 截短變異相比，錯(cuò)義變異的致病風(fēng)險(xiǎn)和外顯率較低，單獨(dú)來看并不具有臨床可行性（p.Arg117Gly除外）；
l 乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌的監(jiān)測(cè)不應(yīng)基于 CHEK2 的狀態(tài)，而應(yīng)基于個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括家族史等風(fēng)險(xiǎn)因素，并鼓勵(lì)使用共享決策；
l 開展癌癥可改變危險(xiǎn)因素的教育。
結(jié)論
本臨床實(shí)踐指南是根據(jù)專家意見和文獻(xiàn)確認(rèn)的方法給出的。有強(qiáng)有力的證據(jù)支持 CHEK2 截短變異與乳腺癌的中等風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，也有證據(jù)支持 CHEK2 截短變異與前列腺癌的中等風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)直腸癌的低-中等風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。然而，癌癥風(fēng)險(xiǎn)還受到其他因素的影響，包括家族史、非 CHEK2 基因背景以及生活方式。為了提供更合適的醫(yī)療管理方案，需要針對(duì)適當(dāng)?shù)陌┌Y風(fēng)險(xiǎn)提供個(gè)性化而不是籠統(tǒng)的建議。鑒于目前存在許多不確定因素，建議罹患 CHEK2 相關(guān)癌癥的高危人群以及需要為患者提供護(hù)理的醫(yī)療專業(yè)人員參與到長(zhǎng)期研究并提供隨訪數(shù)據(jù)，這樣有助于獲取前瞻性癌癥風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)并評(píng)估預(yù)防癌癥措施的有效性。
參考文獻(xiàn)
往期回顧
胚系突變決定Lynch綜合征患者的結(jié)直腸癌進(jìn)展？
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)例：看乳腺癌患者如何選擇基因檢測(cè)
