最近，《Science》雜志上發(fā)表了一篇題為《Pathogenic variants damage cell composition and single cell transcription in cardiomyopathies》的文章，研究人員采用單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組測序（snRNAseq）對健康人和心力衰竭患者的心室組織進行分析，闡明了擴張型心肌病（DCM）和致心律失常性心肌病（ACM）的細(xì)胞類型和狀態(tài)、分子信號和細(xì)胞間通信的特征，同時表明導(dǎo)致心力衰竭的細(xì)胞和分子結(jié)構(gòu)在不同基因型之間既有相同又有不同，為未來研究和疾病干預(yù)提供了候選治療靶點，對改進和個性化治療心肌病和心力衰竭具有重要意義。

心力衰竭是一種發(fā)生率非常高的疾病，全世界約有2300萬人受其影響。心力衰竭可以出現(xiàn)在各種各樣的心血管疾病中，初始病因并不能指導(dǎo)心力衰竭治療，通常需要機械干預(yù)和心臟移植。最近研究人員應(yīng)用snRNAseq轉(zhuǎn)錄分析來說明健康人的細(xì)胞分子組成的特征，為評估與疾病相關(guān)的變化提供了新標(biāo)準(zhǔn)。此外，還發(fā)現(xiàn)了引起DCM和ACM的致病變異與心力衰竭的高發(fā)生率相關(guān)，為評估基因型是否影響心力衰竭途徑提供直接依據(jù)。

目前仍然缺乏與心力衰竭疾病相關(guān)的共有和不同分子及途經(jīng)的識別系統(tǒng)，只有明確分子致病機理，才能為臨床開發(fā)出有效的治療方法。因此研究人員對18名健康人和61例心力衰竭患者的心室組織進行了snRNAseq，對DCM基因（LMNA，RBM20和TTN）的致病變異、ACM基因（PKP2）的致病變異和無致病變異的多個樣本進行重點分析，描述了基因型分層和常見心力衰竭反應(yīng)的特征（圖1）。

圖1：單細(xì)胞核水平心力衰竭的基因型分層分析

·在左、右病變心室和健康心室分離的881081個細(xì)胞核中，確定了10種主要的細(xì)胞類型和71種不同的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)；DCM和ACM組織顯示心肌細(xì)胞明顯減少，內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞增加。在病變的心臟中，纖維化范圍擴大，但成纖維細(xì)胞并沒有增加，而轉(zhuǎn)錄狀態(tài)卻發(fā)生了改變，這表明細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)被激活；通過單分子熒光原位雜交驗證，基因型分層分析僅在攜帶致病變異的心臟之間發(fā)現(xiàn)了多個共有的轉(zhuǎn)錄變化，在DCM、ACM基因型的個體和亞群中具有獨特性。

·通過對所有細(xì)胞受體和配體的表達分析，觀察到細(xì)胞間信號和通信的變化，如LMNA心臟中內(nèi)皮素信號傳導(dǎo)的增加、PKP2心臟中的腫瘤壞死因子的增加等。同時在DCM相關(guān)性研究中也鑒定出表達共同多態(tài)性基因的特定心臟細(xì)胞譜系。

·基于基因型豐富的轉(zhuǎn)錄本和細(xì)胞狀態(tài)，研究人員開發(fā)出一種用于基因型多項分類的Graph Attention Network（GAT網(wǎng)絡(luò)）。該網(wǎng)絡(luò)可以高度預(yù)測心臟樣本的基因型，從而更加印證了結(jié)論——基因型可以激活特定的心力衰竭途徑。

研究人員采用人類心室樣本的snRNAseq闡明了DCM和ACM的細(xì)胞類型和狀態(tài)、分子信號和細(xì)胞間通信的特征，表明導(dǎo)致心力衰竭的細(xì)胞和分子結(jié)構(gòu)在不同基因型之間既有相同又有不同，為未來的研究和疾病干預(yù)提供了候選治療靶點，對改進和個性化治療心肌病和心力衰竭具有重要意義。