簡介 INTRODUCTION 通過對(duì)致病性遺傳變異進(jìn)行人群篩查，可以識(shí)別患有可干預(yù)的癌癥、心臟病和其他不會(huì)引起臨床關(guān)注的疾病的風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體。例如，對(duì)未選擇的人群進(jìn)行致病性/可能致病性BRCA1/2變異的篩查，可以識(shí)別出攜帶這些變異的個(gè)體，其中50%的陽性個(gè)體沒有明確的增加患癌風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)人病史或家族史。此外，基因組篩查項(xiàng)目不僅可以識(shí)別患有早發(fā)性癌癥的個(gè)體，還可以改善高膽固醇個(gè)體的藥物管理。 遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征（BRCA1和BRCA2基因）、Lynch綜合征（MLH1, MSH2,MSH6, 和PMS2基因）和家族性高膽固醇血癥（LDLR, APOB, 和PCSK9基因）這三種遺傳病通過臨床干預(yù)措施可降低個(gè)體的發(fā)病率和死亡率（疾病預(yù)防和控制中心，一級(jí)證據(jù)）。然而，目前具有這些疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中，僅有一小部分被確診。本研究通過觀察性研究，回顧了Geisinger’s MyCode社區(qū)健康倡議參與的基因組篩查計(jì)劃的臨床數(shù)據(jù)，總結(jié)了具有可能導(dǎo)致上述三種遺傳病的致病性/可能致病性基因變異的成年受試者的臨床結(jié)局。本文著眼于識(shí)別遺傳狀態(tài)未知的個(gè)體，以及這些受試者在知曉基因檢測結(jié)果后可能獲得哪些干預(yù)措施，不僅為一級(jí)遺傳病人群篩查的臨床應(yīng)用提供了早期證據(jù)，并強(qiáng)調(diào)了將遺傳信息轉(zhuǎn)化為臨床健康管理程序的重要性。
材料與方法
MATERIALS AND METHODS 1、受試者（Participants） 受試者包括2015年5月—2018年2月Geisinger’s MyCode研究披露的所有具有一級(jí)變異（致病性/可能致病性基因變異）的個(gè)體，從而讓參與者有足夠的時(shí)間進(jìn)行推薦的疾病風(fēng)險(xiǎn)管理。 數(shù)據(jù)來源與管理 2、（Data sources and measurement） 本文回顧了2018年6月至7月的Geisinger電子健康記錄（electronic health record, EHR），包括個(gè)人病史和家族史、診斷結(jié)果，以及指南推薦的針對(duì)每種遺傳?。℉BOC綜合征、Lynch綜合征和FH）的風(fēng)險(xiǎn)管理程序（見表1）。 表1. 個(gè)人病史、家族史和相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)管理 3、統(tǒng)計(jì)方法（Statistical methods） 所有數(shù)據(jù)均按照缺失值和異常值進(jìn)行匯總，分析采用SAS v9.4 (SAS Institute Inc.， Cary, NC)。 結(jié)果 RESULTS 1、 受試者特征（Participant characteristics） 本研究中受試者（n=351）的人口統(tǒng)計(jì)與健康特征見表2。其中349名受試者中發(fā)現(xiàn)了三種遺傳病的致病性/可能致病性變異。受試者中54%為女性，99%自述為歐洲血統(tǒng)，99%自述為非西班牙裔種族，年齡中位數(shù)為63歲。與成年的MyCode受試者和活躍的Geisinger患者相比，受試者中歐洲血統(tǒng)和非西班牙裔種族的比率顯著更高，中位年齡較大，合并癥指數(shù)更高。從基因檢測結(jié)果發(fā)布到電子病歷核查的中位時(shí)間為21.8個(gè)月（范圍0.6–43.4個(gè)月）。在MyCode結(jié)果公布之前，87%的受試者（305/351）不知道臨床基因檢測的結(jié)果。 表2.受試者的人口統(tǒng)計(jì)與健康特征（n=351） 2、臨床結(jié)局（Clinical outcomes） （1）在305名不知道臨床基因檢測結(jié)果的受試者中，42%的個(gè)體HER記錄中有相關(guān)疾病的個(gè)人病史，50%的個(gè)體有相關(guān)疾病的家族史，總計(jì)65％的個(gè)體有相關(guān)疾病的個(gè)人和/或家族史的EHR證據(jù)（見圖1）。在基因檢測結(jié)果發(fā)布前，患有FH或Lynch綜合征的受試者均沒有相關(guān)的臨床診斷。與HBOC或Lynch綜合征患者相比，F(xiàn)H患者的相關(guān)個(gè)人病史和家族史更為常見。 （2）在基因檢測結(jié)果發(fā)布后，84%（255/305）的受試者按年齡、性別和之前的治療條件推薦進(jìn)行疾病風(fēng)險(xiǎn)管理。其中70%（179/255）的受試者至少有一種推薦的風(fēng)險(xiǎn)管理程序，在推薦進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理的受試者中，有59％（105/179）的個(gè)體曾進(jìn)行了至少一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)管理（例如，乳腺核磁共振）。在結(jié)果公布前，未進(jìn)行任何建議風(fēng)險(xiǎn)管理的132名合格受試者中，有56％（n=75）的患者在公布后建議進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理。 圖1. 相關(guān)個(gè)人病史和家族史的統(tǒng)計(jì) （3）在基因檢測結(jié)果公布后，13%（41/305）事先未獲知結(jié)果的受試者的HER更新了相關(guān)臨床診斷（見表3）。 a. 在基因檢測結(jié)果公布后被診斷為HBOC相關(guān)病變的10名受試者中，有9人為0期、I期或II期疾??；另一組為漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌，這是HBOC相關(guān)卵巢癌的前驅(qū)病變。 b. 在結(jié)果公布后被診斷為Lynch相關(guān)病變的5名受試者都有腺瘤（4個(gè)是結(jié)腸腺瘤，1個(gè)是皮脂腺瘤）。在這15名HBOC或Lynch相關(guān)的受試者中，有8人（53%）的EHR文件顯示臨床診斷與基因檢測結(jié)果公布相關(guān)。 c. 在結(jié)果公布后被診斷攜帶FH變異的26名受試者中，20名為LDL-C≥190 mg/dL，5名為動(dòng)脈粥樣硬化，4名為跛行和/或周圍性血管疾病，2名為腦血管意外，7名具有FH外表特征（3名為黃色瘤/瞼黃疣，4名為角膜弓）。其中17人（65%）的EHR文件顯示臨床診斷與基因檢測結(jié)果公布相關(guān)。 表3. 基因檢測結(jié)果公布前后合格受試者的 風(fēng)險(xiǎn)管理以及診斷的情況 在雙變量分析中，相關(guān)疾病的個(gè)人病史和家族史，臨床基因檢測結(jié)果公布后的遺傳咨詢，遺傳狀況（與HBOC相關(guān)變異相比，具有FH相關(guān)變異的受試者表現(xiàn)更好，Lynch綜合征相關(guān)變異的受試者表現(xiàn)更差），以及在公布前的建議時(shí)間間隔內(nèi)的建議風(fēng)險(xiǎn)管理程序均與公布后采用一項(xiàng)或多項(xiàng)建議顯著相關(guān)（見表4）。在對(duì)包括這些變量以及年齡和女性的每個(gè)變量進(jìn)行Logistic回歸分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，公布結(jié)果后的遺傳咨詢、遺傳狀況和先前的風(fēng)險(xiǎn)管理仍與結(jié)果公布后推薦的風(fēng)險(xiǎn)管理程序顯著相關(guān)。 表4. 合格受試者的特征與基因檢測結(jié)果 公布后風(fēng)險(xiǎn)管理之間的關(guān)聯(lián) 結(jié)論 Conclusion 綜上，人群基因組篩查可以識(shí)別以前未被識(shí)別的具有癌癥和心臟病遺傳風(fēng)險(xiǎn)的高危個(gè)體，促進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)管理和早期癌癥檢測，這一點(diǎn)在針對(duì)具有一級(jí)基因變異個(gè)體的臨床結(jié)局研究中得到了證實(shí)。本研究還強(qiáng)調(diào)了確定最佳統(tǒng)計(jì)方法以解決電子病歷數(shù)據(jù)分析中潛在不確定性的必要性。 參考文獻(xiàn)： Adam H Buchanan, H Lester Kirchner, et al. Clinical Outcomes of a Genomic Screening Program for Actionable Genetic Conditions. Genet Med. 2020 Jun 30.
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