●基因治療（Gene Therapy）是治療單基因疾病的一種新興技術(shù)，臨床試驗正在進行中，當前已經(jīng)取得了不錯的臨床試驗結(jié)果；

●臨床試驗中出現(xiàn)一些不良事件，包括劑量依賴性免疫反應(yīng)，如肝毒性、獲得性溶血性尿毒癥綜合征和心肌炎；

●心臟特異性、低免疫原性載體和適當?shù)拿庖咭种品桨干形赐耆鉀Q；

●樣本量小、置換終點的必要性和缺乏對照組，使得設(shè)計臨床試驗具有挑戰(zhàn)性。

基因治療的目的是分別通過基因置換和基因編輯策略引入新基因或?qū)ΜF(xiàn)有基因和/或其調(diào)控部分進行遺傳修飾來影響疾病表現(xiàn)（見中心圖）。遺傳物質(zhì)通常通過心肌載體（例如腺相關(guān)病毒9(AAV9)或工程衣殼）遞送。

中心圖. 基因置換和基因編輯

注：在存在功能喪失突變的情況下，基因置換方法提供了基因的功能拷貝?；蚓庉嫾夹g(shù)包括對預(yù)先存在的基因組進行直接修飾，以糾正突變或破壞編碼有毒蛋白質(zhì)的基因。

基因置換策略的目的是提供一個封閉在適當載體中的缺陷基因的功能拷貝，以減輕疾病表型。這種方法用于功能喪失致病性變異，如Danon病和Fabry病。基因編輯策略的目的是在細胞基因組的天然環(huán)境中修改靶向DNA序列?；蚓庉嫻ぞ呖梢栽谔囟ǖ腄NA位點引入雙鏈或單鏈斷裂，以允許DNA堿基對的轉(zhuǎn)換、DNA堿基對缺失、DNA堿基配對的插入或前述的組合。用于基因編輯的核酸酶的主要類型包括鋅指核酸酶、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶、巨型核酸酶和CRISPR/Cas9（見圖1）。

圖1. 基因組編輯策略

注：（A）核酸酶決定向?qū)NA堿基上的雙鏈DNA斷裂，通常用于破壞靶基因。（B）堿基編輯器通過單鏈斷裂和DNA脫氨酶可以轉(zhuǎn)化堿基——腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鳥嘌呤（G）或胸腺嘧啶（T）（例如，CG轉(zhuǎn)化為TA，AT轉(zhuǎn)化為GC）。（C）轉(zhuǎn)座子可以在靶位點整合大的基因組序列。（D）引導編輯器由與逆轉(zhuǎn)錄酶融合的CRISPR-Cas9結(jié)構(gòu)域組成，并由引導編輯向?qū)NA（pegRNA）引導至靶DNA，該向?qū)NA也編碼所需的編輯。逆轉(zhuǎn)錄酶將模板從pegRNA復(fù)制到DNA中，并結(jié)合到DNA雙鏈體中。sgRNA=單向?qū)NA。

目前，多項針對Danon病、Pompe病、Fabry病、杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）、Friedreich共濟失調(diào)和TTR淀粉樣變性這些心肌病擬表型的基因治療的臨床試驗，已經(jīng)進行或正在進行中（見表1，滑動查看）

基因治療在肥厚型心肌病（HCM）和致心律失常性右室心肌?。ˋRVC）的動物模型中顯示出良好的結(jié)果，在擴張型心肌?。―CM）小鼠模型中也顯示出良好的結(jié)果。HCM、DCM、ARVC將是基因療法在心肌病治療領(lǐng)域未來重點的發(fā)展方向。

基因療法可能從根本上改變心肌病治療格局，從旨在限制并發(fā)癥的一種表型特異性、主要為反應(yīng)性的治療模式，轉(zhuǎn)變?yōu)榭赡芫哂兄委熥饔玫膬?nèi)源特異性、主動性的治療模式。但基因治療仍然存在重大挑戰(zhàn)，從生物利用度到安全性及臨床研究設(shè)計等方面?；蛑委熚磥韺难芯康投拘暂d體、免疫抑制劑、臨床設(shè)計等方向深入研究和解決現(xiàn)存在問題。

Alessia Argiro, Quan Bui, Kimberly N Hong, et.al. Applications of Gene Therapy in Cardiomyopathies. JACC Heart Fail. 2023 Oct 7:S2213-1779(23)00624-8.