時隔一年，美國醫(yī)學遺傳學和基因組學學會（ACMG）在《GENETICS IN MEDICINE》上再次發(fā)布了臨床外顯子組和基因組測序（ES/GS）次要發(fā)現(xiàn)（secondary findings, SF）報告的政策聲明，給出了最新的共包含78個基因的ACMG SF v3.1列表（見表1），主要增加了v3.0更新時由于外顯率有限等原因未被納入列表的5個基因。
新增基因
本次更新增加了5個基因，其中TNNC1、RBM20、BAG3和DES主要與擴張型心肌?。―CM）相關，TTR基因主要與轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）相關。對于TNNC1、RBM20、BAG3和DES基因，之前在v3.0更新時未被納入候選增補基因但很可能符合納入標準，在本次更新時，由于未經治療的DCM表型的嚴重性以及基于這些基因的致病/可能致病（P/LP）變異的干預具有強大潛在效益，最終被ACMG次要發(fā)現(xiàn)工作組（SFWG）添加到SFv3.1列表中。TTR基因之前在v3.0更新時就已經被SFWG納入候選增補基因，但最終沒有包括在SFv3.0列表中。直至最近人口流行率的新數(shù)據(jù)證實了其高度外顯率以及美國食品和藥物管理局（FDA）批準了ATTR-CM治療方法，這一基因被重新考慮并添加到SF v3.1列表中。
表1. ACMG SF v3.1基因及相關疾病列表
注：AD，常染色體顯性遺傳；AR，常染色體隱性遺傳；XL，X連鎖遺傳。其中紅色下劃線的基因為新增的5個基因。
候選增補基因
除了新增5個基因外，SFWG在本次更新時，考慮過3個與癌癥風險或血液學相關的基因：RAD51C、RAD51D和RUNX1（見表2），但由于外顯率有限、胚系遺傳性質未被確定以及非災難性的臨床表現(xiàn)等原因最終未被納入ACMG SF v3.1列表。
表2. SF v3.1列表中未納入的基因
最近發(fā)表的兩項基于人群的大型病例對照研究中，攜帶RAD51C/D致病性變異（特別是截短變異）的女性患乳腺癌的風險高達30%，并與ER陰性和三陰性乳腺癌相關的風險也會增加。但是，缺乏RAD51C/D與卵巢癌的研究，并且關于將其他中等外顯率乳腺癌基因（例如ATM和CHEK2）納入SF列表的討論正在進行中，SFWG這次并沒有將RAD51C/D納入ACMG SF v3.1列表中。而SFWG決定ACMG SF v3.1列表中不包括RUNX1基因，出于多種原因：（1）與大多數(shù)基因一樣，來自基因組確定（相對于家系或臨床）隊列的外顯率和流行率數(shù)據(jù)有限；（2）需要確認RUNX1變異的胚系性質；（3）非災難性臨床表現(xiàn)。此外，盡管髓系惡性腫瘤的風險升高，仍缺乏降低這種風險的循證指南。
結論
SFWG將SF報告的政策和原則的更新與SF基因列表的更新分開，預計總體政策只會在需要時更新，可能每隔幾年更新一次；而SF基因列表的更新將每年進行一次，并且每年大約在同一時間發(fā)布，以便實驗室和報告流程的修改。
參考文獻
David T. Miller,et al. ACMG SF v3.1 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG).Genetics in Medicine,Available online 17 June 2022.
Miller DT, Lee K, Chung WK, et al. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021 May 20.
往期回顧
《重大政策 | ACMG指南更新（ACMG SF v3.0）——臨床全外顯子組和全基因組測序次要發(fā)現(xiàn)報告的政策聲明》
