近日，在《Journal of the American College of Cardiology》上刊登了一篇名為“Identification of Undetected Monogenic Cardiovascular Disorders”的文章，其目的在于評(píng)估單基因心血管?。∕CVDs）的患病率和心血管隊(duì)列中潛在的漏診現(xiàn)象。

ACMG/AMP=美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)/分子病理學(xué)協(xié)會(huì)；EHR=電子健康檔案；MCVD=單基因心血管病；ARVC=致心律失常性右室心肌??；AS=主動(dòng)脈瓣狹窄；DCM/NICM=擴(kuò)張型心肌病/非缺血性心肌?。籇MD/BMD=杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良/貝氏肌營(yíng)養(yǎng)不良；EDS=Ehler-Danlos綜合癥；HCM=肥厚型心肌?。籋eFH=雜合型家族性高膽固醇血癥；HH=遺傳性血色素沉著癥；LQTS=長(zhǎng)QT綜合征；LVNC=左室心肌致密化不全；RCM=限制型心肌?。籔/LP=致病/可能致病變異。

本研究分析了8574名心導(dǎo)管術(shù)個(gè)體的外顯子，并鑒定出與MCVD（心肌病、心律失常、結(jié)締組織病和家族性高膽固醇血癥）相關(guān)的致病/可能致?。≒/LP）變異?；仡檾y帶致病/可能致病變異（G+）且預(yù)測(cè)會(huì)患病的個(gè)體的電子健康檔案，并根據(jù)疾病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)/特征，將沒有相關(guān)診斷記錄的G+個(gè)體按是否可能代表漏診進(jìn)行分類（未知、不可能、可能、疑似或確診）。

對(duì)8574名符合測(cè)序質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體進(jìn)行全外顯子組測(cè)序分析，根據(jù)ACMG指南對(duì)檢測(cè)到的變異進(jìn)行分類，共鑒定出159個(gè)致病/可能致病變異，16個(gè)新的無義變異。詳見圖1：

圖1：CATHGEN隊(duì)列中致病/可能致病變異的鑒定和篩選

注：總共在155個(gè)基因中鑒定出49831個(gè)變異，而根據(jù)ACMG/AMP指南的注釋，其中159個(gè)為致病/可能致病變異（左邊），對(duì)具有明確臨床表型的個(gè)體中鑒定出的新的無義變異進(jìn)行ACMG/AMP分類，發(fā)現(xiàn)了16個(gè)新的致病變異（右）。

其中，GAA基因（酸性葡萄糖苷酶α）上的罕見致病/可能致?。≒/LP）變異的數(shù)量最多（n=21），HFE 基因（鐵離子穩(wěn)態(tài)調(diào)控因子）上的p.His63Asp變異的次要等位基因頻率最高（MAF=0.13）。詳見圖2：

圖2：每個(gè)基因中鑒定出的罕見致病/可能致病變異

注：條形圖代表每個(gè)基因中鑒定出的致病/可能致病變異的數(shù)量，并根據(jù)基因相關(guān)的表型進(jìn)行著色。

如果不考慮遺傳模式，總共2361名個(gè)體至少攜帶1個(gè)致病/可能致?。≒/LP）變異，絕大多數(shù)是HFE p.His63Asp變異的雜合攜帶者，篩選疾病的遺傳模式后（排除常染色體隱性遺傳病的雜合子個(gè)體），389名個(gè)體（占8574名個(gè)體總隊(duì)列的4.5%）攜帶致病/可能致?。≒/LP）變異，并根據(jù)遺傳模式預(yù)測(cè)其有相應(yīng)疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。其中7名個(gè)體有2種MCVDs的患病風(fēng)險(xiǎn)，2名個(gè)體攜帶與多種表型相關(guān)的變異。詳見圖3。

圖3：被診斷和可能漏診的個(gè)體

注：流程圖（左）顯示攜帶≥1個(gè)P/LP變異的個(gè)體數(shù)量、預(yù)測(cè)罹患≥1種單基因心血管病的個(gè)體數(shù)量以及具有相關(guān)臨床診斷的個(gè)體數(shù)量。柱狀圖（右）顯示了未確診患者的比例和漏診的可能性。

在預(yù)測(cè)罹患1種MCVD的380名個(gè)體中，基于基因型最常見的疾病是遺傳性血色素沉著癥（n=164；在預(yù)測(cè)罹患1種MCVD的380名個(gè)體中占43.1%；HFE 基因），其次是家族性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（n=70；18.4%；TTR基因）、心肌?。╪=54；14.2%：肥厚型心肌病[n=30；MYH7、MYBPC3、TNNI3 和TNNT2基因]，擴(kuò)張型心肌病[n=22；TTN、LMNA、MYH7、TNNT2 和BAG3基因]和限制型心肌病[n=2；DES和FLNC基因]）和雜合型家族性高膽固醇血癥（n=30，7.9%；LDLR基因）。

MCVD高危人群的人口統(tǒng)計(jì)資料詳見表1。大多數(shù)是男性（63.5%）和歐洲血統(tǒng)（73.3%），其次是非洲血統(tǒng)（26.2%）。登記個(gè)體的平均年齡為59.8歲，轉(zhuǎn)診至心導(dǎo)管術(shù)實(shí)驗(yàn)室最常見的主要指征是缺血性心臟病（61.4%）。自登記之日起平均隨訪時(shí)間為7.5年（四分位：1.611.8年）。

表1：攜帶致病/可能致病變異且基于遺傳模式預(yù)測(cè)罹患單基因心血管病個(gè)體的人口統(tǒng)計(jì)資料

注：數(shù)值表示為平均值±SD，n：中位數(shù)（四分位差）。*：包括攜帶SCN5A p.Arg225Trp和p.Asp1274Asn突變的個(gè)體。?：包括具有兩種預(yù)測(cè)表型的個(gè)體

在380名預(yù)測(cè)罹患1種MCVD的個(gè)體中，342名個(gè)體的EHR中有足夠信息來確定疾病的診斷和臨床表現(xiàn)，342名個(gè)體中僅有52名（15.2%）得到了相關(guān)的臨床診斷（見圖3和圖4A）。肥厚型心肌病和擴(kuò)張型心肌病是臨床診斷中最常見的2種疾?。ㄒ妶D3，圖4A和表2）。然后在預(yù)測(cè)罹患1種MCVD但未被臨床診斷的342名患者中，剩下的290人通過回顧EHR基于潛在的漏診可能性分為4組：193名不可能（66.6%），50名可能（17.2%），30名疑似（10.3%），和17名確定（5.9%）（圖4B，表2）。

圖4：臨床診斷的個(gè)體和有單基因遺傳病風(fēng)險(xiǎn)但未被診斷的個(gè)體的基因突變

表2：預(yù)測(cè)罹患1種單基因遺傳病的個(gè)體，其臨床診斷的數(shù)量以及漏診的可能性

本項(xiàng)目共鑒定出159個(gè)致病/可能致?。≒/LP）變異；2361名個(gè)體至少攜帶1個(gè)致病/可能致病變異（G+），其中389名G+個(gè)體（占整個(gè)隊(duì)列的4.5%）預(yù)測(cè)至少罹患1種MCVD。對(duì)預(yù)測(cè)罹患1種MCVD且有足夠HER數(shù)據(jù)的342名G+個(gè)體進(jìn)行了EHR回顧，結(jié)果顯示有52人得到了相關(guān)的臨床診斷。剩余290名個(gè)體被歸類為有MCVD潛在可能的個(gè)體，可進(jìn)一步分為：193名不可能（66.6%），50名可能（17.2%），30名疑似（10.3%），17名確診（5.9%）。將有可能、疑似、確診和已知診斷的個(gè)體進(jìn)行分組，149例被認(rèn)為患有MCVD。在16名個(gè)體中鑒定出新的MCVD致病變異。

在8574名轉(zhuǎn)診心臟導(dǎo)管術(shù)的患者隊(duì)列中，通過全外顯子組測(cè)序鑒定出隊(duì)列中4.5%的個(gè)體攜帶與單基因心血管病相關(guān)的致病/可能致病（P/LP）變異。此外，多達(dá)149名（占整個(gè)隊(duì)列的1.7%）攜帶P/LP變異的患者同時(shí)具有提示相關(guān)疾病表型表達(dá)的臨床特征；然而，只有35%的患者得到了臨床診斷。這強(qiáng)調(diào)了在臨床背景下對(duì)單基因遺傳病的認(rèn)識(shí)不足，且意味著錯(cuò)過了一個(gè)可通過基因篩查來解決的機(jī)會(huì)。

關(guān)于心血管及相關(guān)檢測(cè)的更多介紹，詳見：

《2020 ESC最新重磅指南：成人先天性心臟病管理指南》

《柳葉刀最新研究：肥厚型心肌病新藥Mavacamten的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果前景光明》

《亞洲心血管與胸腔年鑒最新綜述：胸主動(dòng)脈瘤遺傳學(xué)詞典》

《最新AHA科學(xué)聲明：遺傳性心血管病的基因檢測(cè)》

參考文獻(xiàn)：

Abdulrahim J W , Kwee L C , Alenezi F , et al. Identification of Undetected Monogenic Cardiovascular Disorders. Journal of the American College of Cardiology, 2020, 76(7):797-808.