具有PTCs的mRNA不僅可以由編碼區(qū)的單核苷酸突變引起，還可以由剪接位點的突變和插入或缺失（Indel）引起，發(fā)生移碼，從而產生下游終止密碼子。這些突變經常被默認為蛋白質編碼基因的功能喪失（Loss-of-function , LoF），部分原因可能是NMD會降解具有PTC的mRNA但不會產生蛋白質。然而，基因組分析表明，許多PTC—包括已知的致病變異—實際上完全或部分發(fā)生mRNA降解，即有部分PTC未觸發(fā)NMD（見圖1）。根據(jù)全基因組預測NMD有效性的NMDetective模型，在人類可能發(fā)生的所有PTC變異中，約有50%會在一定程度上逃避NMD（NMD evasion）。然而，這在不同的基因中是高度可變的。在17%的人類基因中，如果其中發(fā)生PTC，大于75%的編碼區(qū)允許完全觸發(fā)NMD，而在36%的基因中，大于75%的編碼序列允許PTCs至少部分逃避NMD。

圖 1.無義介導的mRNA降解（NMD）的規(guī)則和含義

根據(jù)癌癥基因組學（如癌癥基因組圖譜、TCGA等），通過測試許多不同基因組特征預測癌癥數(shù)據(jù)中NMD的有效性，提出了NMD的一些“非規(guī)范”規(guī)則（見圖1）。最顯著的是NMD逃避的起始近端規(guī)則，在轉錄編碼區(qū)的5‘-150 nt 處NMD效率降低，在此段從5’到3‘效率逐漸增加。例如，β-珠蛋白和磷酸丙糖異構酶基因中的5'末端PTCs避開了NMD，表明~25 nt 起始近端為NMD逃避區(qū)域，并在下游起始密碼子處重新啟動翻譯。癌癥數(shù)據(jù)分析提供了系統(tǒng)的證據(jù)，證明這一規(guī)則確實適用廣泛，但逃避區(qū)明顯長于25nt。另外，重新啟動機制很常見（雖然不一定普遍），因為附近的框內起始密碼子將NMD效率降低了三倍。

人類胚系和體細胞中的許多PTC變異并未完全發(fā)生NMD，很可能被翻譯成截短和/或部分移碼的蛋白質，這些蛋白可能保留部分功能（亞效等位基因）、顯性負性（反效等位基因）、表現(xiàn)出功能獲得（Gain-of-function, GoF）或有效沉默，但不能自動被視為完整的LoF（null）變異。因此，NMD對于判斷PTC是否導致無效突變至關重要。

截短對蛋白功能的不同影響可能會轉化為不同的表型，例如不同的疾病嚴重程度。與LoF突變相比，導致顯性負性蛋白的截短有更嚴重的疾病表型；保留部分功能的截短會導致比NMD觸發(fā)PTC更輕的表型（見圖2）。例如，在β-地中海貧血中，β-珠蛋白的截短可能是有害的，因此NMD的mRNA降解可減弱疾病。相比之下，在杜氏肌營養(yǎng)不良癥中，DMD蛋白的C端截短可以保留活性，因此NMD對mRNA的降解使疾病加重。

圖2. 無義介導的mRNA降解（NMD）對疾病的影響

對于NMD在遺傳疾病中的作用的傳統(tǒng)理解，傾向于假設NMD具有保護作用，因為它可以防止有害蛋白質產物的翻譯（例如，顯性負蛋白截短）?；趯θ祟惢蚪M數(shù)據(jù)的大規(guī)模系統(tǒng)分析，NMD活性似乎可能增強而不是減輕PTC的有害作用。此外，在癌癥中，NMD經常導致腫瘤抑制基因的完全失活，從而導致癌癥?？偟膩碚f，NMD作為mRNA剪接的質量控制和/或作為一種基因調控機制的作用。因此，盡管在某些遺傳疾病中，NMD激活（使有害蛋白質沉默）可能是有益的，但抑制該途徑可能對更多疾病有益。在癌癥和其他遺傳疾病中，NMD療效的基因組預測因子是將患者分類為最有可能從NMD抑制中受益的關鍵。