肥厚型心肌病是最常見的遺傳性心血管疾病之一。2020年，新的肥厚型心肌病管理指南發(fā)布，對之前的版本進(jìn)行了更新和改進(jìn)。這篇文章對此次肥厚型心肌病患者的最新建議提供了簡明綜述和實(shí)用指南。

據(jù)估計，在全球普通人群中，每200-500名成年人中就有1人（0.2-0.5%）患病；然而，許多患者可能由于沒有體征或癥狀而在臨床上不明顯。一個實(shí)用的定義是在不存在能夠刺激這種程度的肥厚（圖1）的異常負(fù)荷條件（如高血壓或主動脈瓣狹窄）的情況下左心室壁厚度增加。這其中不包括左心室肥厚只是其中一個組成部分的遺傳綜合征。

圖1：肥厚型心肌病病理標(biāo)本

(A)肥厚型心肌病心臟大體病理標(biāo)本。(B)心肌肌節(jié)蛋白在收縮期和舒張期相互作用的描述。

肥厚型心肌病在大多數(shù)情況下是一種常染色體顯性遺傳病，后代有50%的機(jī)會遺傳相同的導(dǎo)致疾病的遺傳變異。肥厚型心肌病是由編碼對收縮功能至關(guān)重要的肌節(jié)蛋白的基因變異引起的。最常見的兩種疾病基因是MYBPC3和MYH7基因，在所有基因型陽性的肥厚型心肌病患者中占70 - 80%。其他幾個肌節(jié)基因已被確定可導(dǎo)致肥厚型心肌病，包括TNNI3、TNNT2、TPM1、ACTC1、MYL2和MYL3。總的來說，40 - 50%的肥厚型心肌病患者檢測常見肌節(jié)相關(guān)基因時發(fā)現(xiàn)了遺傳原因，在發(fā)病年齡較早和有肥厚型心肌病家族史的患者中這個比例更高。

肥厚型心肌病的分子基礎(chǔ)似乎是增強(qiáng)肌動蛋白與肌球蛋白的相互作用和結(jié)合，促使肌細(xì)胞收縮，同時延緩和損害了細(xì)胞松弛。盡管有人提出原因是局灶性剪切或負(fù)荷，但目前尚不清楚這是如何導(dǎo)致節(jié)段性肥大的。

肥厚型心肌病最常見的功能異常之一是動態(tài)左心室流出道梗阻。高達(dá)25%的肥厚型心肌病患者會發(fā)生心房顫動，可能由舒張功能不全或二尖瓣反流引起，或兩者兼有。肥厚型心肌病也可出現(xiàn)室性心律失常，據(jù)報道約有1%的患者發(fā)生心源性猝死。此外，許多肥厚型心肌病患者有心肌內(nèi)纖維化，可導(dǎo)致心電不均勻。合并這些因素（或這些標(biāo)志物的替代物）以及疾病嚴(yán)重程度標(biāo)志物的心源性猝死風(fēng)險評估是肥厚型心肌病管理的重要組成部分。

臨床表現(xiàn)

肥厚型心肌病患者通常通過以下三種方式之一被識別：評估各種運(yùn)動相關(guān)癥狀（呼吸困難、心絞痛或暈厥和暈厥先兆癥狀），當(dāng)家族中已識別出肥厚型心肌病時作為系統(tǒng)家族篩查的一部分，或在評估另一種醫(yī)療狀況期間進(jìn)行測試的偶然結(jié)果。

基礎(chǔ)檢測

懷疑患有肥厚型心肌病的患者最常見的初始檢查是心電圖（高達(dá)5%的患者正常）和超聲心動圖，超聲心動圖是診斷和描述血流動力學(xué)狀態(tài)的主要影像學(xué)方法（圖2）。如果結(jié)果圖像不確定或質(zhì)量欠佳，心臟MRI可作為超聲心動圖的補(bǔ)充。實(shí)際上，當(dāng)左心室壁厚度在任何節(jié)段大于或等于15mm時，就被認(rèn)為存在肥厚型心肌病（存在明確的肥厚型心肌病家族史時≥13mm），或兒童和青少年壁厚Z值大于2.5（存在明確的家族史時>2）（診斷肥厚型心肌病時左心室流出道梗阻不是必須的）。重要的是，不能有其它可以產(chǎn)生觀察到的肥大程度的臨床綜合征或條件出現(xiàn)。對于超聲心動圖顯示肥厚處于邊界線的患者，心臟MRI可能有用，因?yàn)樗梢愿玫仫@示所有心臟節(jié)段，還可以確定纖維化的特征模式，這有助于明確診斷和心臟猝死風(fēng)險評估。

對于那些被診斷為肥厚型心肌病的患者，建議進(jìn)行至少24小時的動態(tài)心電圖監(jiān)測作為風(fēng)險評估的一部分。運(yùn)動測試可以幫助評估患者的功能能力和檢測潛在的流出性梗阻（用運(yùn)動超聲心動圖）。

圖2：對臨床疑似肥厚型心肌病患者的推薦診斷評估

基因檢測對肥厚型心肌病患者及其家屬的診斷和管理至關(guān)重要。目前，使用基因檢測的最常見環(huán)境是先證者基因診斷后的級聯(lián)基因檢測，先證者通常是家族中第一個出現(xiàn)疾病的人，具有明確的臨床表型。一旦在家庭中確定做基因診斷，就可以向直系親屬以及隨后可能有患病風(fēng)險的其他親屬提供特定致病變異的級聯(lián)基因檢測。那些不攜帶致病變異的親屬可以從終身臨床監(jiān)測中解脫出來。那些攜帶致病變異的患者應(yīng)定期進(jìn)行臨床監(jiān)測，定期監(jiān)測的時間取決于肥厚型心肌病中的潛在疾病、年齡和臨床疾病的嚴(yán)重程度。心臟基因檢測的關(guān)鍵作用是對那些有患病風(fēng)險的親屬進(jìn)行臨床監(jiān)測。

基因檢測也可以闡明表現(xiàn)型特征可能不典型的診斷?；诜堑湫头屎裥托募〔。ㄋ^肥厚型心肌病擬表型）表型評估的臨床懷疑可能原因是PRKAG2 （糖原儲存?。?em style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box; overflow-wrap: break-word !important;">LAMP2 （Danon?。?em style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box; overflow-wrap: break-word !important;">GLA （法布里?。┖蚏ASopathies相關(guān)疾病基因的致病變異。在這些疾病中，基因檢測結(jié)果可能會改變管理方法和治療選擇，如法布里病患者的酶替代療法或年輕男性Danon病患者更積極的臨床治療。在肥厚型心肌病中，基因型也與患者亞群的總體預(yù)后有關(guān)，攜帶致病肌節(jié)變異的肥厚型心肌病患者的預(yù)后比不攜帶致病肌節(jié)變異的患者差。

建議在所有家族中進(jìn)行對肥厚型心肌病患者的一級親屬家系篩查。家系篩查有兩種篩選算法可以使用（圖3）。先證者是第一個被檢測的。如果發(fā)現(xiàn)了致病性（或可能的致病性）肥厚型心肌病相關(guān)變異，則下一步從一級親屬（父母、兄弟姐妹和孩子）開始進(jìn)行級聯(lián)基因檢測。如果該家庭選擇不進(jìn)行基因檢測，或者檢測沒有發(fā)現(xiàn)致病性或可能的致病性變異，那么該家族必須使用臨床篩選算法，即在所有一級親屬中定期使用心電圖和超聲心動圖。對于成年親屬，一旦先證者被初步確定，篩查就開始，每3 - 5年重復(fù)一次。對于兒童和青少年，篩查可以在任何年齡開始，但不能遲于青春期開始。對于有兒童期肥厚型心肌病，或有肥厚型心肌病的惡性臨床表現(xiàn)，如嚴(yán)重左心室肥厚或心源性猝死家族史的家庭，應(yīng)立即進(jìn)行篩查。這種篩查每1-3年重復(fù)一次，直到他們進(jìn)入成人篩查監(jiān)測頻率。

圖3：肥厚型心肌病患者的家庭篩查

LP/P=可能致病/致病 LB/B =可能良性/良性 VUS=意義不明確的變異

心臟猝死風(fēng)險評估

圖4：肥厚型心肌病患者猝死風(fēng)險評估及植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器適應(yīng)癥

定期評估單個患者心臟性猝死的風(fēng)險是肥厚型心肌病管理中一個重要且相對具有挑戰(zhàn)性的方面（圖4）。盡管許多臨床特征已被提出作為潛在的方法來識別風(fēng)險增加的患者，但目前的實(shí)踐依賴于：個人心臟猝死或持續(xù)性室性心律失常史；最大左室壁厚度；心律失常相關(guān)的暈厥；心臟性猝死家族史；非持續(xù)性室性心動過速；左心室射血分?jǐn)?shù)降低（<50%）；左心室心尖動脈瘤；在心臟mri上發(fā)現(xiàn)廣泛的心肌纖維化（>15-20%）。

此外，還開發(fā)了一個風(fēng)險計算器來幫助量化患者個體的風(fēng)險大小。這個風(fēng)險計算器使用了上述變量的子集，也考慮了年齡、左心房大小和流出道梯度。一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用計算出的風(fēng)險評估作為是否需要植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的主要決定因素。另一些人則建議，風(fēng)險標(biāo)記物單獨(dú)幫助識別風(fēng)險增加的患者，計算出的風(fēng)險評估值有助于向患者傳達(dá)風(fēng)險的程度。在開放式對話中使用這種組合，有助于患者在充分知情的情況下決定是否需要植入心臟復(fù)律除顫器。

兒童的風(fēng)險指標(biāo)不同（體重過大容易得非持續(xù)性室性心動過速、暈厥和大面積肥厚），矮小個體植入設(shè)備的復(fù)雜性也不同。風(fēng)險評估計算器也為兒科患者開發(fā)，但尚未獲得廣泛的臨床應(yīng)用。