背景介紹 肌聯(lián)蛋白（TTN）基因上的截斷變異是導(dǎo)致心肌病的一個常見病因，然而，該基因上錯義變異的作用還不是很清楚。通過全基因組連鎖分析和下一代測序相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)肌聯(lián)蛋白（TTN）上的錯義突變A178D可能是常染色體顯性左心室致密化不全(LVNC)和擴張型心肌病（DCM）的原因。 近日，在《Basic Research in Cardiology》上刊登了一篇名為“Functional analysis of a gene?edited mouse model to gain insights into the disease mechanisms of a titin missense variant”的文章，主要目的是深入了解與TTN 基因上錯義變異相關(guān)的潛在致病機制。 研究方法及目的 本文描述了小鼠模型的生成實驗，研究肌聯(lián)蛋白A178D錯義變異的潛在致病機制。 研究結(jié)果 攜帶肌聯(lián)蛋白A178D錯義變異的雜合子小鼠和純合子小鼠在體內(nèi)進(jìn)行超聲心動圖鑒定：雜合子小鼠在檢查的任何時間點都沒有可檢測的表型（長達(dá)1年），相反，純合子小鼠在3個月之后就發(fā)展為擴張型心肌病（見表1）。 Table1：總結(jié)三個不同隊列的Western blot結(jié)果 注：A178D純合子與WT (相同的處理Iso/PE challenge)相比有顯著變化?！?，上調(diào)；n.s，沒有顯著意義；在任何年齡的的雜合子小鼠中沒有觀察到變化。 靶向轉(zhuǎn)錄譜分析揭示了純合子小鼠中胚胎基因程序和肥大信號通路的誘導(dǎo)，并且在蛋白水平上得到證實。非監(jiān)督蛋白質(zhì)組學(xué)鑒定出telthonin蛋白和4個半LIM結(jié)構(gòu)域2的下調(diào)，以及熱休克蛋白和髓系白血病因子1的上調(diào)。心肌-Z帶telthonin蛋白的損失伴有蛋白酶體降解；然而，未折疊的telthonin蛋白在細(xì)胞質(zhì)中積聚，導(dǎo)致小鼠發(fā)生蛋白毒性反應(yīng)。 結(jié)論 我們證實了肌聯(lián)蛋白A178D錯義變異在純合子小鼠中是致病的，能夠?qū)е滦募〔〉陌l(fā)生。我們也提供了致病機制的證據(jù)：因為肌聯(lián)蛋白A178D變異消除了與telethonin蛋白的結(jié)合，導(dǎo)致其在細(xì)胞質(zhì)中異常積累。telethonin蛋白隨后被蛋白酶體降解，導(dǎo)致蛋白酶體過載，并激活蛋白質(zhì)毒性反應(yīng)。后者似乎是在小鼠模型中觀察到的心肌病的驅(qū)動因素。 參考文獻(xiàn)： Functional analysis of a gene-edited mouse model to gain insights into the disease mechanisms of a titin missense variant[J]. Basic Research in Cardiology, 2021, 116(1):1-18. 關(guān)于心肌病及相關(guān)內(nèi)容的更多介紹，詳見： 《TTN基因上的截短變異導(dǎo)致擴張型心肌病的臨床表型和預(yù)后》 《Nature子刊最新研究——常見的遺傳變異和可改變的危險因素是肥厚型心肌病易感性和表達(dá)性的基礎(chǔ)》 《AHA/ACC肥厚型心肌病的診斷和治療指南2020年更新》
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