中心插圖（圖1）突出了在該指南中討論的心肌病評(píng)估和管理的關(guān)鍵內(nèi)容。

圖1 中心插圖 心肌病評(píng)估與管理的關(guān)鍵內(nèi)容

注：ARVC：致心律失常性右室心肌?。籇CM：擴(kuò)張型心肌??；HCM：肥厚型心肌??；NDLVC：非擴(kuò)張型左室心肌病；RCM：限制型心肌病；HF：心力衰竭；ICD：植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器；LVOTO：左心室流出道梗阻；PVR：肺血管阻力；SCD：心原性猝死；GDMT：指南指導(dǎo)的藥物治療。

如圖2所示，臨床醫(yī)生認(rèn)為心肌病是多種臨床表現(xiàn)（如心律失常、心力衰竭）的原因，要重點(diǎn)關(guān)注心肌的形態(tài)學(xué)和功能特征。

圖2 心肌病的臨床診斷流程

構(gòu)建一個(gè)包含三到四代家族譜系有助于識(shí)別孟德爾遺傳模式，并確定其他家庭成員可能患病的風(fēng)險(xiǎn)。如表1所示，家族性心肌病的遺傳模式多種多樣，最常見的遺傳模式是常染色體顯性遺傳，也包括常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳和線粒體（母系）遺傳。

表1 根據(jù)心肌病表型將可疑特定遺傳病因的遺傳模式示例進(jìn)行分組

注：（X）表示心肌病與遺傳模式之間存在相關(guān)性；AD-常染色體顯性遺傳；AR-常染色體隱性遺傳

心肌病在不同生命階段表現(xiàn)不一，遺傳變異在不同人群、種族、地區(qū)和國(guó)家的地域分布會(huì)影響評(píng)估患病率，主要心肌病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)如表2所示，關(guān)于非擴(kuò)張型左室心肌病（NDLVC）表型的流行病學(xué)的具體數(shù)據(jù)目前尚無，但此類患者以前可能已被納入擴(kuò)張型心肌病（DCM）或致心律失常性右室心肌?。ˋRVC）的隊(duì)列中，可以從中大致推斷。

表2 成人和兒童中不同心肌病表型的關(guān)鍵流行病學(xué)指標(biāo)

最近，一些以前被認(rèn)為是繼發(fā)于外部因素的幾種形式的心肌病被證明具有遺傳因素，這引發(fā)了“第二打擊理論”，因此在進(jìn)行家庭病史采集和基因檢測(cè)時(shí)應(yīng)牢記遺傳病因。

☆ Titin基因截短變異（TTNtv）代表了酒精性心肌病的一種常見遺傳易感性（患者中出現(xiàn)率為13.5%的患者和2.9%的對(duì)照組），因?yàn)樗鼈兣c那些飲酒超過推薦水平的DCM患者的左室射血分?jǐn)?shù)更差相關(guān)。

☆ 心肌病相關(guān)基因中未被識(shí)別的罕見變異，特別是TTNtv（出現(xiàn)在7.5%的病例中），似乎與兒童和成人中的癌癥治療誘發(fā)的心肌病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

☆ 在15%的圍產(chǎn)期心肌?。≒PCM）女性中發(fā)現(xiàn)了8個(gè)基因中罕見的截短變異，其中2/3是TTNtv（10%的患者和1.4%的參考人群）。此外，在DSP基因（占1%）、FLNC基因（占1%）和BAG3基因（占0.2%）中發(fā)現(xiàn)了其他截短變異。

☆ 在特定人群和HCM的左心室肥厚心臟篩查項(xiàng)目中，0.94%的男性和0.90%的女性患有Anderson-Fabry病。

☆ DCM、NDLVC和ARVC相關(guān)基因的致病變異已在8% ~ 22%的成人和兒童急性心肌炎中發(fā)現(xiàn)。與未發(fā)現(xiàn)橋粒蛋白基因變異的心肌炎患者相比，有急性心肌炎表現(xiàn)和橋粒蛋白基因變異的患者，其心肌炎復(fù)發(fā)和室性心律失常的發(fā)生率更高。

不同類型的心肌病目前與一些主要基因相關(guān)聯(lián)，這些基因列在表3中。心肌病的特點(diǎn)是遺傳和等位基因的多樣性，與心肌病相關(guān)的罕見致病性變異通常表現(xiàn)出不完全外顯以及表型多變，也就是說，并非所有攜帶致病變異的個(gè)體都表現(xiàn)出疾病。如圖3所示，對(duì)患有HCM的患者進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究解釋了心肌病的不同遺傳機(jī)制：

1）心肌病可能是孟德爾遺傳的，由在一般人群中罕見且具有較大效應(yīng)的遺傳變異引起。這些遺傳變異可能表現(xiàn)出完全外顯，即在家族中攜帶該變異的所有個(gè)體都表現(xiàn)出該疾病（panel A）；

2）然而，通常個(gè)別遺傳變異單獨(dú)來看不足以導(dǎo)致疾病表型，其效應(yīng)會(huì)受到遺傳因素和非遺傳因素的影響。這些遺傳因素可能包括常見變異和中等效應(yīng)的變異，其頻率和效應(yīng)大小介于罕見和常見變異之間。這些遺傳因素不僅增加了疾病的外顯率，還影響了疾病的嚴(yán)重程度（panel B）；

3）有些患者的疾病具有更為復(fù)雜的病因（非孟德爾/多基因遺傳），需要多個(gè)非孟德爾遺傳因素和非遺傳因素的影響才能達(dá)到疾病的閾值。這些患者通常具有散發(fā)性表現(xiàn)或不太明顯的疾病家族聚集性（panel C）。

表3 與單基因非綜合征型心肌病相關(guān)的基因概述及其對(duì)不同心肌病表型的相對(duì)貢獻(xiàn)

MD：肌營(yíng)養(yǎng)不良。

根據(jù)ClinGen基因驗(yàn)證的結(jié)果：ooo：非常常見（>10%的檢測(cè)案例）；oo：常見（1–10%的檢測(cè)案例）；o：不太常見（<1%的檢測(cè)案例）；藍(lán)色圓圈：明確/強(qiáng)有力的證據(jù)；淺藍(lán)色圓圈：中等證據(jù)；白色圓圈：有限的，無關(guān)聯(lián)或反駁/爭(zhēng)議的證據(jù)；空白單元格：未分類；灰色圓圈：已描述（通常是罕見的、散發(fā)的病例），但尚未由ClinGen進(jìn)行分類/評(píng)估。在具有更特異表型的亞組中，檢出率可能更高。例如，在患有DCM和傳導(dǎo)疾病的群體中，LMNA的檢出率可能更高。由于NDLVC是一種新的表型描述，尚未正式篩選出與此表型相關(guān)的基因。所顯示的值基于對(duì)相關(guān)心肌病的整理，在這些心肌病中，表型譜被認(rèn)為包括NDLVC。

a 表示與綜合征表現(xiàn)相關(guān)的基因，可將心肌病作為一種特征，但心肌病預(yù)計(jì)不會(huì)作為綜合征的唯一或表現(xiàn)特征；

b ACTN2和PLN可以呈現(xiàn)混合的表型特征，可能不適合經(jīng)典的心肌病描述；

c 表示與綜合征表現(xiàn)相關(guān)的基因，可將心肌病作為一種特征，其中心肌病可能是綜合征的唯一或表現(xiàn)特征。這些有時(shí)被稱為基因拷貝數(shù)，例如，GLA被確定為HCM的決定性因素，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致Anderson–Fabry病，而LVH符合HCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

圖3 心肌病的遺傳機(jī)制

GWAS：全基因組關(guān)聯(lián)研究；MAF：次要等位基因頻率。

圖中家譜，男性用方形表示，女性用圓形表示，受累個(gè)體用黑色填充，表型不完全個(gè)體用灰色填充，未受累個(gè)體用白色填充。重點(diǎn)關(guān)注的遺傳變異存在時(shí)用“+”表示，不存在時(shí)用“-”表示。

如表4所示，對(duì)于患有心肌病的個(gè)體來說，基因檢測(cè)有以下好處：

1）明確診斷；2）可能提供預(yù)后信息；3）可能指導(dǎo)治療；4）可能影響患者的生殖管理。另外其親屬也可以從中獲益。

表4 基因檢測(cè)在心肌病中的應(yīng)用

總的來說，該指南多次強(qiáng)調(diào)基因檢測(cè)與遺傳咨詢對(duì)于心肌病的病因診斷、預(yù)后及治療具有重要價(jià)值，關(guān)于遺傳咨詢詳見下期。

Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et.al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J, 2023 Oct 1; 44(37): 3503-3626.