近期，在《Nature Reviews Cardiology》上發(fā)表了題為“Pathophysiology and risk factors of peripartum cardiomyopathy”的研究論文，該論文綜述了圍產期心肌病（PPCM）的基本病理生理機制和危險因子的最新研究。

圍產期心肌?。≒PCM）是一種潛在致命的特發(fā)性心力衰竭，在不同國家和種族群體中患病率不同。PPCM的病因尚不清楚，但環(huán)境和遺傳因素以及妊娠相關條件，如先兆子癇，都能導致PPCM的發(fā)生。此外，動物研究表明，血管和代謝功能受損可能是PPCM發(fā)展的關鍵。有必要更好地理解參與PPCM發(fā)展的致病機制，以建立可以改善PPCM患者結局的新療法。妊娠激素嚴格控制著母體的大量適應性反應，包括心血管系統(tǒng)的血液動力學、結構和代謝變化。PPCM患者的圍產期與劇烈而快速的激素波動有關，這會導致短暫的心血管（代謝）穩(wěn)態(tài)紊亂，容易出現繼發(fā)性干擾。本文綜述了PPCM的基本病理生理機制和危險因子的最新研究，著重討論了與妊娠相關的母體心血管變化。作者提供了一個更新的框架來進一步理解PPCM的發(fā)病機制，這可能會改進疾病的定義。

妊娠期心血管的生理變化介導了易患圍產期心肌?。≒PCM）女性的疾病發(fā)展。

PPCM的危險因子包括在其他類型心肌病中常見的遺傳變異，先兆子癇和癌癥史等。

PPCM的發(fā)病通常與妊娠晚期和分娩時激素水平的極端波動重疊。

PPCM小鼠模型研究表明，該疾病是由代謝途徑失調和血管生成失衡引起的，可能是激素信號異常所致。

我們對PPCM基礎病理生理學的理解主要來源于動物模型的研究，這需要在患者研究中得到證實，但這些臨床前數據構成了當前臨床指南和未來實驗的基礎。

性相關和妊娠相關激素是妊娠各個階段的關鍵調節(jié)因子。包括雌激素和黃體酮在內的幾種激素會對心血管系統(tǒng)產生深遠影響，但鑒于大多數研究都是在動物模型中進行的，這些影響在人體中的具體分子機制在很大程度上還不清楚（圖1）。

圖1. 妊娠激素引起心血管特異性效應

注：妊娠激素催乳素（及其裂解產物16-kDa催乳素）、雌激素、成纖維細胞生長因子21（FGF21）和黃體酮在血管系統(tǒng)和心肌細胞中有多效性作用，包括促進或抑制凋亡、血管生成、代謝信號、血管舒張、心肌肥厚和氧化應激。FFA，游離脂肪酸；NO，一氧化氮；PDK4，丙酮酸脫氫酶激酶4。

盡管PPCM的確切病因目前尚不清楚，但已經提出了幾個風險因素，包括心力衰竭相關的遺傳缺陷、種族、高血壓疾病、感染、雙胞胎和后續(xù)妊娠以及癌癥史。

遺傳：

鑒于PPCM和DCM具有相似的臨床特征，PPCM被認為是DCM（擴張型心肌?。┘膊∽V的一部分。一些診斷為PPCM的患者可能之前有未被識別的DCM，盡管在臨床診斷為PPCM之前偶然獲得超聲心動圖的少數病例中，LVEF（左心室射血分數）正常。遺傳學研究表明，BAG3（編碼BAG家族分子伴侶調節(jié)因子3）、DSP（編碼橋粒斑蛋白）、FLNC（編碼細絲蛋白C）、LMNA（編碼核纖層蛋白A/C）、MYH6和MYH7（分別編碼肌球蛋白6和肌球蛋白7）、TNNC1（編碼心肌和骨骼肌的慢型肌鈣蛋白C）、TTN（編碼肌聯蛋白）和VCL（編碼黏著斑蛋白）的變異在PPCM和DCM患者中都被發(fā)現。具體而言，在大約10%的PPCM患者中發(fā)現了TTN的截短變異（DCM最常見的遺傳原因）。此外，在PPCM患者中發(fā)現這些基因變異的頻率與擴張型心肌病患者的頻率相似，這強調了這兩種疾病的遺傳易感性的相似性。BAG3變異與PPCM的關聯也促使人們提出了一個假說，即不同種類的分子伴侶（如熱休克蛋白）可能參與PPCM的發(fā)病機制。一項小規(guī)模全基因組關聯分析在79例PPCM患者中發(fā)現了PTHLH（編碼甲狀旁腺激素相關蛋白）附近的單核苷酸多態(tài)性富集，但這需要進一步研究才能與PPCM發(fā)病機制聯系起來。事實上，PPCM和DCM可能是由類似的基因變異引起的，其中TTN中的變異似乎最為普遍。然而，這些變異是如何聚合導致PPCM的，仍有待研究。

關于人類PPCM的病理生理學知之甚少。上述危險因素為PPCM患者在診斷時和不同隨訪期的狀況提供了一些見解，但這些數據并不支持最終導致PPCM的病理機制的相關推論。到目前為止，現有的數據主要是通過動物模型獲得的，這些動物模型的疾病表型類似于人類的PPCM。盡管這些動物模型有助于形成一些關于發(fā)病機制的臨床指南和假設，但大多數假定的機制仍有待在人類中得到證實。

圖2. 圍產期心肌病的致病途徑

注：在妊娠早期，胎盤分泌高水平的血管內皮生長因子（VEGF）和胎盤生長因子（PlGF）進入母體循環(huán)，刺激血管生成和器官灌注。隨著妊娠的進展，循環(huán)中的VEGF和PlGF水平隨著抑制血管生成的可溶性fms樣酪氨酸激酶1 （sFLT1）分泌的增加而升高。另外，心肌細胞應激誘導蛋白水解酶組織蛋白酶D （CTSD）的胞外分泌，它將催乳素切割成一個對內皮細胞具有細胞毒性的16-kDa片段。因此，內皮細胞分泌載有microRNA-146a （miR-146a）的外泌體，抑制各種心肌細胞進程，包括受體酪氨酸蛋白激酶ERBB4介導的代謝。這兩種機制在心臟中都有核心作用，并可能有助于圍產期心肌病的發(fā)展。值得注意的是，心臟特異性敲除（KO）Stat3或Ppargc1a的小鼠會發(fā)生圍產期心肌病。

PPCM是一種復雜的疾病，有許多危險因素和病因。鑒于對人類PPCM的發(fā)病機制知之甚少，因此PPCM的診斷很困難，建議早期進行有針對性的篩查。廣泛的隊列研究，如ESC EORP PPCM登記，對提高我們理解PPCM的臨床表現、危險因素和預后至關重要。此外，對過去十年來易患PPCM女性遺傳因素的深入研究表明，有心肌病家族史的患者進行遺傳評估可能是明智的。重要的是，與產后早期相比，妊娠晚期心血管系統(tǒng)發(fā)生了根本上不同的變化，而PPCM的根本原因可能與這些階段發(fā)生的變化或分娩引起的轉變有關。從機理角度來看，PPCM似乎是由繼發(fā)于血管功能障礙的心力衰竭引起的。對兩種PPCM小鼠模型的研究表明，圍產期的血管生成受到嚴格調控，對有害刺激敏感。來自這些動物模型的數據構成了幾個臨床研究和建議的基礎，盡管對如何將這些臨床前研究的觀察外推到患者身上的了解還很少。因此，需要對PPCM患者進行機理研究，以進一步了解PPCM的病理生理學。作者所在的研究小組發(fā)現，來自PPCM患者的hiPSC-CMs在體外顯示出代謝障礙。妊娠激素在妊娠期間和妊娠之后調節(jié)了母體的新陳代謝和血管生成。綜上所述，妊娠激素可能是PPCM患者心臟中微妙平衡血管生成狀態(tài)和潛在不穩(wěn)定代謝過程之間的聯系。