心肌肌球蛋白抑制劑（Mavacamten）可降低梗阻性肥厚型心肌?。╫HCM）患者的左心室流出道（LVOT）壓差，從而減少對(duì)室間隔減容術(shù)（SRT）的需求。然而，目前Mavacamten對(duì)通過(guò)基因檢測(cè)后確診為基因型陽(yáng)性的患者產(chǎn)生的療效尚不明確。
近期在梅奧診所學(xué)報(bào)（MAYO CLINIC PROCEEDINGS）上發(fā)表了一篇名為《Genotype Influences Mavacamten Responsiveness in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy》的文章，該文認(rèn)為與基因型陰性的oHCM患者相比，基因型陽(yáng)性的oHCM患者接受HCM新藥Mavacamten治療后療效更好，梗阻程度改善更多。這一研究結(jié)果為更多基因型陽(yáng)性的HCM患者提供更具針對(duì)性的治療策略，成為福音。
研究方法
該研究回顧性分析了66名心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)且LVOT壓差大于50 mm Hg的癥狀性oHCM患者，接受Mavacamten治療，并進(jìn)行基因內(nèi)容至少涵蓋了12個(gè)HCM相關(guān)的易感基因（包括ACTC1、ALPK3、CSRP3、MYBPC3、MYH7、MYL2、MYL3、PRKAG2、TNNC1、TNNI3、TNNT2和TPM1）。在排除未接受基因檢測(cè)的oHCM患者后，對(duì)以下兩組患者進(jìn)行了比較：1）基因型陽(yáng)性的oHCM患者：至少攜帶1個(gè)致病/可能致病變異；2）基因型陰性的oHCM患者：未攜帶致病/可能致病變異。
研究結(jié)果
如圖1所示，66名oHCM患者中有51人接受了基因檢測(cè)，這些患者的平均年齡為60.3歲，其中56.9%為男性，29.4%攜帶致病/可能致病變異。
1）與基因型陰性的oHCM患者（36人）相比，基因型陽(yáng)性的oHCM患者（15人；其中10人為MYBPC3陽(yáng)性，4人為MYH7陽(yáng)性，1人為TNNT2陽(yáng)性）的年齡較小，并且左室肥厚呈現(xiàn)出顯著的不對(duì)稱性；
2）兩組oHCM患者在靜息狀態(tài)下的LVOT壓差（圖1A）、誘發(fā)狀態(tài)下的最大LVOT壓差（圖1B）以及左室射血分?jǐn)?shù)均沒(méi)有明顯差異；
3）在接受Mavacamten治療至少12周后，與基因型陰性的oHCM患者相比，基因型陽(yáng)性的oHCM患者在靜息狀態(tài)下的LVOT壓差降低（圖1A），并且誘發(fā)狀態(tài)下的最大LVOT壓差也較低（圖1B）；
4）盡管接受Mavacamten治療后進(jìn)展到SRT的患者數(shù)量在兩組oHCM患者中相似，但在接受Mavacamten治療12周或更長(zhǎng)時(shí)間后，基因型陽(yáng)性的oHCM患者中繼續(xù)符合SRT考慮資格的人數(shù)較少。
圖1.在接受Mavacamten治療的oHCM患者中，不同基因型對(duì)LVOT壓差的影響
A：隨時(shí)間變化的靜息狀態(tài)下的LVOT壓差；B：隨時(shí)間變化的誘發(fā)狀態(tài)下的最大LVOT壓差；
誤差線表示95%的置信區(qū)間，虛線表示LVOT梗阻診斷的指南閾值（30 mm Hg）；REMS，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與風(fēng)險(xiǎn)緩解策略
研究結(jié)論
1）與基因型陰性的oHCM患者相比，基因型陽(yáng)性的oHCM患者接受HCM新藥Mavacamten治療后的療效似乎更好，梗阻程度似乎改善更多；
2）經(jīng)過(guò)至少12周Mavacamten治療后，基因型陽(yáng)性的oHCM患者中繼續(xù)符合進(jìn)行SRT或更高劑量Mavacamten治療的患者更少；
3）在未接受Mavacamten治療前，基因型陽(yáng)性的oHCM患者發(fā)病年齡更小且非對(duì)稱性左室肥厚程度更高，但對(duì)Mavacamten治療的反應(yīng)似乎也更好。
研究展望
HCM目前沒(méi)有特效治療方法，Mavacamten是已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)且現(xiàn)階段看起來(lái)很有潛力的HCM特效藥，此前的臨床試驗(yàn)證明該藥似乎對(duì)所有癥狀性oHCM成人患者都有一定療效，但并未針對(duì)性研究不同基因型的影響。
本研究納入的oHCM患者數(shù)量有限，且未具體區(qū)分不同基因變異的可能影響，后續(xù)可能還需要更多中心實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定HCM基因型是否能夠影響Mavacamten的療效，以及特定基因型（如粗肌絲vs細(xì)肌絲）是否對(duì)Mavacamten治療響應(yīng)更好。
若該結(jié)果能夠在更多患者中得以重現(xiàn)，可能為更多基因檢測(cè)陽(yáng)性的HCM患者提供更具針對(duì)性的治療策略，成為福音。
肥厚型心肌病（HCM）的藥物治療
目前國(guó)內(nèi)外指南所推薦的HCM治療藥物包括：β受體阻滯劑（阿替洛爾、比索洛爾和美托洛爾）、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（維拉帕米或地爾硫卓）、鈉通道阻滯劑（丙吡胺和西苯唑啉）、晚鈉電流抑制劑（雷諾嗪）、血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑以及代謝調(diào)節(jié)劑等。以上傳統(tǒng)的HCM藥物治療僅限于非特異性藥物，無(wú)法真正延緩疾病的進(jìn)展，而近年來(lái)開(kāi)發(fā)出了針對(duì)新靶點(diǎn)的HCM治療藥物，如靶向心肌肌球蛋白的藥物（Mavacamten和Aficamten）。
2022年4月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已正式批準(zhǔn)Mavacamten上市用于治療癥狀性NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ級(jí)的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者，以改善其功能和癥狀。
中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心已于2022年2月授予Mavacamten“突破性治療藥物”認(rèn)定。
隨著新靶點(diǎn)藥物的不斷開(kāi)發(fā)和基因治療等方向的發(fā)展，Mavacamten能為更多中國(guó)基因檢測(cè)陽(yáng)性的HCM患者帶來(lái)益處。
安智因生物遺傳性心血管病基因檢測(cè)項(xiàng)目介紹
對(duì)于臨床確診或疑似遺傳性心肌病患者，可選擇安智因遺傳性心肌病基因組合檢測(cè)、遺傳性心肌病/離子通道病基因組合檢測(cè)或全外顯子組檢測(cè)（WES）。
√ 遺傳性心肌病基因組合檢測(cè)可檢測(cè)79個(gè)與擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病等遺傳性心肌病及與其臨床表現(xiàn)類似的其他疾病相關(guān)的致病基因；
√ 遺傳性心肌病/離子通道病基因組合檢測(cè)可檢測(cè)216個(gè)與多種遺傳性心肌病/離子通道病及其擬表型（擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、長(zhǎng)QT綜合征、短QT綜合征等）相關(guān)的致病基因；
√ 全外顯子組基因檢測(cè)包括但不限于涉及心血管、腎臟、神經(jīng)、肌肉、骨骼、內(nèi)分泌、血液、免疫、皮膚、視力等系統(tǒng)至少12大類3000余種單基因遺傳病相關(guān)的致病基因。
除了以上檢測(cè)項(xiàng)目，安智因還提供了與遺傳性心血管病相關(guān)的其他基因檢測(cè)，詳見(jiàn)下表：
適用人群如下：
（1）臨床確診或疑似遺傳性心血管病患者；
（2）具有相關(guān)心血管病家族史、心臟性或不明原因猝死家族史的個(gè)體。
Giudicessi JR, Alsidawi S, Geske JB,et.al. Genotype Influences Mavacamten Responsiveness in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. Mayo Clin Proc. 2024 Feb;99(2):341-343.
柳葉刀最新研究：肥厚型心肌病新藥Mavacamten的3期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果前景光明
