在后基因組時(shí)代，個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已成為研究和臨床創(chuàng)新的重要領(lǐng)域。藥物基因組學(xué)檢測已成為指導(dǎo)抗抑郁用藥必不可少的重要工具。目前，已有十種以上的抗抑郁藥物（包括三環(huán)藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和文拉法辛等）的藥品說明書和臨床診療指南中標(biāo)注了與藥物反應(yīng)和副作用相關(guān)的遺傳標(biāo)記信息，以編碼細(xì)胞色素酶的基因（CYP2D6和CYP2C19）的功能性遺傳變異為代表。醫(yī)生可以根據(jù)不同的代謝類型，進(jìn)行藥物選擇，并給出使用劑量的建議。對(duì)某種藥物治療無效或不耐受的患者，是這類檢測的可能獲益人群。然而，目前的建議僅限于藥代動(dòng)力學(xué)即編碼CYP450酶的遺傳多態(tài)性，而藥效動(dòng)力學(xué)（調(diào)節(jié)大腦中抗抑郁的作用機(jī)制）相關(guān)的遺傳標(biāo)記因其復(fù)雜性仍處于研究階段。

根據(jù)臨床藥理遺傳學(xué)實(shí)施協(xié)會(huì)（CPIC）和荷蘭藥理遺傳學(xué)工作組（DPWG）發(fā)布的臨床指南，參與抗抑郁藥代謝（藥代動(dòng)力學(xué)）的候選基因具有充分的科學(xué)證據(jù)支持用于臨床。編碼細(xì)胞色素P450（CYP450）酶的基因，即CYP2D6和CYP2C19，其基因多態(tài)性與抗抑郁藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如藥物和代謝物的血漿濃度)相關(guān)，可導(dǎo)致酶活性發(fā)生顯著變化。根據(jù)藥物代謝酶的活性不同，可分為慢代謝者(PMs)、中間代謝者(IMs)、廣泛代謝者(EMs)和超快代謝者(UMs)四種代謝類型。不同代謝類型的發(fā)生頻率在不同種族間存在顯著差異（見圖1）。

圖1 基于CYP2D6和CYP2C19在不同種族間的患病率

注：PM，慢代謝；UM，超快代謝。

目前，大部分抗抑郁藥物的臨床指南建議都是基于CYP2D6和CYP2C19藥物代謝酶基因給出的，詳情請(qǐng)見表1。大樣本研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19 PMs患者接受西酞普蘭(或艾司西酞普蘭)治療的療效更好，但發(fā)生胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。臨床指南建議，CYP2C19 PMs患者接受西酞普蘭(或艾司西酞普蘭)治療時(shí)，應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)劑量的50%作為起始劑量并加強(qiáng)臨床監(jiān)測。其他抗抑郁藥物(主要是TCAs和SSRIs)的建議類似：對(duì)于PMs和UMs患者，應(yīng)考慮避免使用該藥物或根據(jù)臨床特征適當(dāng)調(diào)整劑量。

表1 基于藥物遺傳學(xué)生物標(biāo)志物的臨床指南建議

注：CPIC，臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟；DPWG，荷蘭藥物遺傳工作組；FDA，（美國）食品和藥物管理局；CYP2D6，細(xì)胞色素 2D6；CYP2C19，細(xì)胞色素 2C19；PMs，慢代謝者；UMs，超快代謝者；IMs，中間代謝者

在臨床應(yīng)用中，建議對(duì)至少一種藥物治療無效或不耐受的患者進(jìn)行藥物基因組學(xué)檢測（如：CYP2D6、CYP2C19）（見圖2）。對(duì)于廣泛代謝型患者，建議根據(jù)臨床指導(dǎo)正常使用藥物；對(duì)于超快代謝型患者，建議盡量避免使用增加CYP450酶活性的藥物或增加標(biāo)準(zhǔn)劑量，同時(shí)進(jìn)行監(jiān)測（必要時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測）；對(duì)于慢代謝型患者，建議盡量避免使用降低CYP450酶活性的藥物或減少起始劑量并進(jìn)行監(jiān)測（必要時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測）。

圖2 CYP2D6 /CYP2C19基因檢測方案在臨床實(shí)踐中的實(shí)施

注：EM，廣泛代謝；UM，超快代謝；PM，慢代謝；TDM，治療藥物監(jiān)測。

目前，由于與抗抑郁藥物作用機(jī)制(藥效動(dòng)力學(xué))相關(guān)的基因較復(fù)雜，指導(dǎo)抗抑郁用藥的建議僅基于藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)的基因。許多抗抑郁藥物基因組學(xué)檢測項(xiàng)目中也包括藥效學(xué)基因的變異，如血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體，但這些基因多態(tài)性的臨床應(yīng)用尚有爭議。在藥效學(xué)方面，我們認(rèn)為許多不同的基因都參與其中，且它們之間存在相互作用。解決這種多基因和復(fù)雜結(jié)構(gòu)的方法，最常用的是多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Polygenic Risk Score, PRS），它反映了與一個(gè)性狀相關(guān)的許多遺傳變異的累積效應(yīng)。反映精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)的PRS獲得了最一致的重復(fù)結(jié)果，而抗抑郁的結(jié)果并不顯著。PRSs在預(yù)測與心理健康相關(guān)的特征方面存在局限性，另一個(gè)潛在的問題是，標(biāo)準(zhǔn)的PRS方法僅基于常見的遺傳變異即基因多態(tài)性(人群頻率> 1%)。罕見變異可能導(dǎo)致抗抑郁藥物反應(yīng)的個(gè)體差異，但檢測比較復(fù)雜。通過建立包括罕見和常見變異在內(nèi)的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，有能改善抗抑郁藥物反應(yīng)和其他類似特征的預(yù)測。

藥物基因組學(xué)檢測在抗抑郁用藥個(gè)體化指導(dǎo)方面起著重要作用。盡管目前對(duì)于何時(shí)、哪些人應(yīng)進(jìn)行檢測尚無明確共識(shí)，但現(xiàn)有證據(jù)表明，藥物基因組學(xué)檢測對(duì)于那些以前對(duì)至少一種藥物治療無效或不耐受的患者是有用的。目前的建議主要是基于CYP2D6和CYP2C19基因的變異，這兩種基因是負(fù)責(zé)抗抑郁藥物代謝的主要細(xì)胞色素酶。根據(jù)CYP2D6/CYP2C19的酶活性水平，合理選擇藥物和給藥劑量。在藥物基因組學(xué)檢測項(xiàng)目中，結(jié)合了這些基因以及藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)基因的變異。由于藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)基因的復(fù)雜性，在未來的臨床應(yīng)用中，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分或類似的方法可能更適合抗抑郁藥物療效的研究（見圖3）。需要注意的是，無論如何，藥物基因組學(xué)檢測應(yīng)被視為指導(dǎo)用藥的另一種工具，而不是替代完整的臨床評(píng)估。

圖3 抗抑郁藥物基因組學(xué)的現(xiàn)狀和未來臨床應(yīng)用

關(guān)于精神疾病相關(guān)基因檢測的更多內(nèi)容介紹，詳見：

《關(guān)注世界精神衛(wèi)生日，關(guān)注精神疾病用藥安全》

《遺傳學(xué)和基因組學(xué)在臨床精神病學(xué)中的應(yīng)用》

《癲癇的藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展》

參考文獻(xiàn)：

Chiara Fabbri and Alessandro Serretti. Genetics of Treatment Outcomes in Major Depressive Disorder: Present and Future. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2020, 18(1): 1–9.