乳腺癌是全球最常見的女性癌癥，遺傳因素在家族性和散發(fā)性乳腺癌中都起著關(guān)鍵作用。目前，除了乳腺癌易感基因，如BRCA1和BRCA2，GWASs已發(fā)現(xiàn)了約200個位點的常見遺傳變異。然而，大多數(shù)乳腺癌的GWASs是在歐洲血統(tǒng)的女性中進行的，而亞洲血統(tǒng)女性的樣本量相對較小。盡管大多數(shù)易感位點在歐洲和亞洲群體中是共享的，但由于其遺傳結(jié)構(gòu)的差異，這兩個群體中某些易感位點的先導(dǎo)變異（lead variants）可能是不同的。

通過使用固定效應(yīng)模型對160,500名乳腺癌患者和226,196名亞歐血統(tǒng)對照者的GWAS數(shù)據(jù)進行跨血統(tǒng)薈萃分析，在184個區(qū)域中確定了23,461個變異，這些變異在全基因組顯著性水平上與總體乳腺癌風(fēng)險相關(guān)（p＜5.00 x 10^-8）。在人群特異性分析中發(fā)現(xiàn)了27個其他的風(fēng)險基因位點，包括25個歐洲特異性GWASs位點和2個亞洲特異性GWASs位點。總之，該研究確定了211個與總體乳腺癌風(fēng)險顯著相關(guān)的基因位點。其中，有16個基因位點是新發(fā)現(xiàn)的，其前哨變異（sentinel variants）與以前GWAS確定的風(fēng)險變異至少有1Mb的距離（如表1）。

通過ER狀態(tài)分析，在全基因組顯著水平上，確定了100個基因位點的13,392個變異和34個基因位點的2,425個變異，分別與ER陽性和ER陰性乳腺癌相關(guān)。ER陽性的2個基因位點和ER陰性的9個基因位點與所有乳腺癌的基因位點不重疊。其中，與ER陰性乳腺癌風(fēng)險相關(guān)的17p13.2在之前的GWASs中未見報道。

表1.GWAS數(shù)據(jù)的跨血統(tǒng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)的17個新位點的主要風(fēng)險變異的結(jié)果

a.效應(yīng)等位基因/參考等位基因

b.效應(yīng)等位基因頻率

c.除非特殊說明，p來自使用固定效應(yīng)模型的薈萃分析

d.使用跨血統(tǒng)的元回歸確定。從跨血統(tǒng)固定效應(yīng)模型得出的p為1.16 x10^-7

e.AC005019.3 (ENSG00000224330)在HUGO中還沒有基因符號

f.UTR,非翻譯區(qū)

g.在亞洲GWAS中檢出。從跨血統(tǒng)固定效應(yīng)模型得出的p為1.74 x 10^-7

在總體乳腺癌的211個主要風(fēng)險變異中，有166個變異在亞洲血統(tǒng)和歐洲血統(tǒng)女性之間的效應(yīng)等位基因頻率上有大于25%的差異?？傮w而言，歐洲血統(tǒng)人群中預(yù)估的風(fēng)險大于亞洲血統(tǒng)，線性回歸得出的回歸beta系數(shù)為0.579（如圖1）。在研究中觀察到的血統(tǒng)差異可能被低估了，因為具有相似風(fēng)險的變異更有可能通過跨血統(tǒng)薈萃分析來識別。

圖1.對于亞歐血統(tǒng)女性中先導(dǎo)變異風(fēng)險評估的比較

注：紅色回歸線顯示了兩個血統(tǒng)組的風(fēng)險評估趨勢。保守起見，回歸分析排除了歐洲血統(tǒng)女性中風(fēng)險估計值>0.15的4個變量，這些變量可能是異常值，也可能是高杠桿。黑色虛線對角線顯示了兩個血統(tǒng)中風(fēng)險評估相同的地方。

為了確定假定的乳腺癌易感基因，進行了轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)的關(guān)聯(lián)分析（TWAS）。在評估的30,362個基因中，成功建立了17,127個基因的模型，其中10,820個基因可以用R>0.1進行預(yù)測。在使用來自160,500名乳腺癌患者和226,196名對照的GWAS數(shù)據(jù)評估的10,820個基因中，識別了137個與乳腺癌風(fēng)險相關(guān)的基因（p<4.62×10⁶），包括76個蛋白質(zhì)編碼基因。其中，13個位點上的14個基因與先前GWAS確定的風(fēng)險變異至少有1Mb的距離（如表2），包括11個與總體乳腺癌風(fēng)險相關(guān)的基因，以及另外3個與ER陽性乳腺癌相關(guān)的基因。

表2.TWASs發(fā)現(xiàn)的與乳腺癌風(fēng)險相關(guān)的新基因位點

a.除特殊說明外，結(jié)果基于跨血統(tǒng)GWAS數(shù)據(jù)的TWAS分析

b.預(yù)測性能根據(jù)GTEx數(shù)據(jù)得出

c.使用歐洲血統(tǒng)GWAS數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián)分析確定的基因

總之，在這個大型的關(guān)于乳腺癌的GWASs和TWASs中，發(fā)現(xiàn)了大量與乳腺癌風(fēng)險相關(guān)的基因變異，并確定了這種常見癌癥的潛在靶基因。同時，還發(fā)現(xiàn)了與乳腺癌風(fēng)險相關(guān)的變異及基因之間因ER狀態(tài)和血統(tǒng)不同而存在的顯著差異，對乳腺癌的遺傳及生物研究提供了實質(zhì)見解。